Antagonisierung von Antikoagulantien

Antagonisierung von Heparinen (unfraktioniertes Heparin und niedermolekulares Heparin) mit Protamin:

• Wirkprinzip von Protamin: bildet Komplexe mit Heparinen und neutralisiert sie somit
  • CAVE: damit es zu keiner Ausfällung kommt, sollten keine anderen Substanzen über den gleichen Zugang gegeben werden (insbesondere kein Cefazolin oder Kontrastmittel)
• Indikationen:
  • Protamin sollte nur bei schweren Fällen gegeben werden
  • Notfalloperationen unter einer Antikoagulation mit Heparinen
  • Überdosierung von Heparinen
  • Blutungen durch Heparin
  • Aufhebung der Gerinnungshemmung durch Heparin bei einer kardiopulmonalen Bypass-Operation
• Unfraktioniertes Heparin hat eine kurze Halbwertszeit, sodass es gegebenenfalls ausreichen kann, die Heparin-Gabe zu unterbrechen
• Unfraktioniertes Heparin kann zu 100% durch Protamin antagonisiert werden
• Niedermolekulare Heparine können zu ca. 50% durch Protamin antagonisiert werden (abhängig vom Wirkstoff unterschiedlicher Grad der Antagonisierung)
  • Die Anti-Faktor-II-Aktivität der niedermolekularen Heparine kann durch Protaminhydrochlorid nahezu vollständig aufgehoben werden
  • Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität der niedermolekularen Heparine kann durch Protaminhydrochlorid, je nach Wirkstoff, nur zu 40-80% aufgehoben werden
  • Bei einer relevanten Blutung unter der Gabe von einem niedermolekularen Heparin sollte bei Bedarf zusätzlich rekombinanter Faktor 7a gegeben werden
• Die Dosis sollte an die Ergebnisse der Gerinnungswerte, den Zeitpunkt und die Dosis der Gabe, den Wirkstoff sowie an die Schwere der Blutung angepasst werden
  • 5-10 Minute nach der Gabe von Protamin: Bestimmung der aPTT, aktivierte Gerinnungszeit (ACT), Anti-Xa-Titrationstest, Protamin-Titrationstest
  • Erneute Messung auch im weiteren Verlauf der Therapie
  • Bei einem Erreichen der Zielwerte, sollte vorerst keine weitere Gabe von Protamin erfolgen, um eine Überdosierung zu vermeiden
• Aufgrund der Gefahr einer anaphylaktischen Reaktion sollte eine Überwachung der Vitalparameter erfolgen
• Verschiedene Handelspräparate von Protamin

Beispiel Protaminsulfat LEO 1400 Heparin-Antidot I.E./ml ®

• 1 ml enthält 1.400 I.E. Heparin-Antidot Protaminsulfat (10 mg)
• Langsame Injektion über 10 Minuten
• Die Dosis sollte an die Ergebnisse der Gerinnungswerte, den Zeitpunkt und die Dosis der Gabe, den Wirkstoff sowie an die Schwere der Blutung angepasst werden
• Unfraktioniertes Heparin:
  • Maximalgabe pro Bolus: 5 ml = 1 Ampulle Protaminsulfat LEO 1400 Heparin-Antidot I.E./ml ® (entsprechen 7.000 I.E. Heparin-Antidot/50 mg Protaminsulfat) Injektion über 10 Minuten
  • Ggf. muss eine wiederholte Gabe erfolgen, da Protaminsulfat schneller als Heparin eliminiert werden kann (➜ aPTT kontrollieren)
  • i.v.-verabreichtes Heparin hat eine Halbwertszeit von ca. 30 Minuten – 2 Stunden: Die Dosis von Protaminsulfat sollte an die verabreichte Dosis von Heparin und die vergangene Zeit seit der i.v.-Gabe angepasst werden
  • Wenn Heparin vor über 15 Minuten i.v. verabreicht wurde, sollte eine Dosisreduktion von Protaminsulfat erfolgen
  • 1 ml Protaminsulfat (10 mg Protaminsulfat) kann ca. 1.400 I.E. Heparin neutralisieren
• Niedermolekulares Heparin:
  • CAVE: je nach Wirkstoff neutralisiert Protaminsulfat das niedermolekulare Heparin unterschiedlich stark (siehe jeweilige Fachinformation)
  • Die Wirkung der niedermolekularen Heparine kann nicht vollständig durch Protaminsulfat antagonisiert werden ➜ bei höheren Dosen von Protaminsulfat, als empfohlen, nimmt das Ausmaß der Neutralisierung nicht zu
  • 1 ml Protaminsulfat (10 mg Protaminsulfat) kann ca. 1.000 I.E. Anti-Xa niedermolekulares Heparin neutralisieren
  • Wenn niedermolekulares Heparin s.c. gegeben wurde, sind ggf. mehrere Gaben von Protaminsulfat notwendig (das niedermolekulare Heparin lagert sich im subkutanen Gewebe in einem Depot an und gelangt nach und nach in den Kreislauf)

Nebenwirkungen:

• Kann zu anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen führen
• Kann bei Überdosierung auch gerinnungshemmend wirken
• Keine gleichzeitige Gabe von Cefazolin über den gleichen Zugang (Ausfällungen möglich)

Beispiel Protamin ME 1000 I.E./ml ®

• Basiseinheit: Ampulle mit 5 ml Injektionslösung
• 1 ml enthält 1.000 I.E. Protaminhydrochlorid, das ca. 1.000 I.E. unfraktioniertes Heparin neutralisieren kann
  • CAVE: bei Ampulle auf Anzahl der Einheiten pro ml achten (in diesem Beispiel 1.000 I.E./ml – es gibt auch 5.000 I.E./ml
• Nur intravenöse Gabe
• Langsame Gabe
• Bei prädisponierten Patient:innen mit Risikofaktoren für eine Anaphylaxie nach Gabe (in der Vergangenheit bereits Behandlung mit Protaminhydrochlorid oder proteinhaltigem Insulin, frühere Vasektomie, Fischeiweißallergie): langsame Infusion (Tropfinfusion in 100-200 ml physiologischer Kochsalzlösung) und ggf. Gabe eines H1- und H2-Antihistaminikums (z.B. mindestens 20 Minuten vor Gabe von Protamin: Clemastin 0,025 mg/Kg Körpergewicht langsam i.v. und mindestens 20 Minuten vor Gabe von Protamin: Ranitidin 1,25 mg/Kg Körpergewicht als Kurzinfusion i.v.)
• Unfraktioniertes Heparin:
  • Gabe von Protaminhydrochlorid 5.000 I.E. i.v. (1 Ampulle a 5 ml von Protamin ME 1000 I.E./ml ® i.v.)
    • Die Dosis sollte an die Ergebnisse der Gerinnungswerte, den Zeitpunkt und die Dosis der Gabe, den Wirkstoff sowie an die Schwere der Blutung angepasst werden
  • Je nach Schwere der Blutung ggf. kurzfristige Wiederholung notwendig (Kontrolle der aPTT)
• Niedermolekulares Heparin:
  • Die Wirkung der niedermolekularen Heparine kann nicht vollständig durch Protaminsulfat antagonisiert werden
  • CAVE: je nach Wirkstoff neutralisiert Protaminsulfat das niedermolekulare Heparin unterschiedlich stark (siehe jeweilige Fachinformation)
  • Dosierung je nach Wirkstoff:
    • Dalteparin-Na: 1 mg oder 100 Antiheparineinheiten Protamin heben die Wirkung von 100 I.E. Dalteparin auf die Verlängerung der aPTT auf
    • Enoxaparin-Na: 1 mg oder 100 Antiheparineinheiten Protamin neutralisieren die Anti-Faktor-IIa-Aktivität von 0,01 ml Enoxaparin
    • Certoparin-Na: 1 mg oder 100 Antiheparineinheiten Protamin heben die gerinnungshemmende Wirkung von 200 I.E. Certoparin-Na auf die aPTT, Thrombin und Blutungszeit unmittelbar und vollständig auf
    • Tinzaparin: 1 mg oder 100 Antiheparineinheiten pro 100 Anti-Xa-I.E. Tinzaparin
    • Reviparin-Na: 1 mg oder 100 Antiheparineinheiten Protamin neutralisieren 82 Anti-Xa-Einheiten (BRS) von Reviparin-Na
    • Nadroparin-Ca: 1 mg oder 100 Antiheparineinheiten Protamin neutralisieren ca. 160 I.E. Anti-Xa Nadroparin

Nebenwirkungen:

• Kann zu anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen führen
• Kann bei Überdosierung auch gerinnungshemmend wirken
• Keine gleichzeitige Gabe von Cefazolin über den gleichen Zugang (Ausfällungen möglich)
• Inkompatibilität mit bestimmten Antibiotika

Antagonisierung von Vitamin-K-Antagonisten

• Langfristig: Vitamin K (Phytomenadion = synthetisches Vitamin K₁, Handelsname = Konakion ®)
  • Bei Blutungen aufgrund eines Mangels von Vitamin K oder durch eine zu hohe Dosierung von einem Vitamin-K-Antagonisten
  • Wirkweise: ermöglicht die Vitamin-K-abhängige Synthese von den Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren 2, 7, 9, 10 sowie von Protein C und Protein S ➜verzögerter Wirkeintritt (erst wenn die Faktoren in der Leber synthetisiert wurden)
  • Dosierung: Vitamin K 10 mg langsam i.v. 1x/Tag für 3 Tage
• Kurzfristig Kombination von:
  • Vitamin K (bei Resorptionsstörung z.B. aufgrund eines Malabsorptionssyndroms ggf. niedrigdosierte parenterale Gabe)
  • Mit Prothrombinkonzentrat (= PPSB): enthält die Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren 2, 7, 9, 10 sowie Protein C und Protein S
  • Und Fresh-Frozen-Plasma (= FFP): enthält alle Komponenten des Blutplasmas: Wasser, Elektrolyte, kleine Moleküle und Plasmaproteine wie Albumin, Immunglobuline, Komplementfaktoren, Gerinnungsfaktoren sowie Stoffe, die durch die Verarbeitung hinzugefügt wurden wie Glucose, Natriumcitrat und Natriumdihydrogenphosphat
  • Und rekombinantem Faktor 7a
  • Bei Phenprocoumon: ggf. noch zusätzlich Cholestyramin (z.B. Cholestyramin 8-12 g p.o.) zur Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs
• Praktisches Vorgehen bei keiner oder leichter Blutung:
  • INR <5:
    • Vitamin-K-Antagonist pausieren und ggf. die Dosis anpassen
    • Keine Gabe von Vitamin K
    • Engmaschige INR-Kontrolle
  • INR 5-9:
    • Vitamin-K-Antagonist für 1-2 Tage pausieren
    • Phenprocoumon:Vitamin K 2-5 mg p.o. oder i.v.
    • Warfarin:Vitamin K 1-2,5 mg p.o. oder Vitamin K 0,5-1 mg i.v.
    • Bei kurzfristig notwendiger Operation: ggf. bis zu 5 mg Vitamin K p.o.
    • Engmaschige INR-Kontrolle
  • INR >9:
    • Vitamin-K-Antagonist pausieren/absetzen
    • Phenprocoumon:Vitamin K 2-5 mg p.o. oder i.v. (bei einem INR >10 i.v.-Gabe)
    • Warfarin:Vitamin K 2,5-5 mg (bis zu 10 mg) p.o. oder Vitamin K 1 mg i.v.
    • Ggf. wiederholte Gabe notwendig
    • Engmaschige INR-Kontrolle
• Praktisches Vorgehen bei schwerer Blutung:
  • Schwere Blutung:
    • Vitamin-K-Antagonist pausieren/absetzen
    • Phenprocoumon:
      • INR <5: Vitamin K 5 mg i.v.
      • INR >5: Vitamin K 10 mg i.v.
    • Warfarin: Vitamin K 5-10 mg i.v.
    • Ggf. wiederholte Gabe notwendig
    • Zusätzlich: PPSB 25 IE/Kg Körpergewicht, ggf. rekombinanter Faktor 7a, ggf. FFP
    • Engmaschige INR-Kontrolle
  • Lebensbedrohliche Blutung:
    • Vitamin-K-Antagonist pausieren/absetzen
    • Vitamin K 10 mg i.v.
    • Zusätzlich: PPSB 30-50 IE/Kg Körpergewicht, ggf. rekombinanter Faktor 7a 20-90 µg/Kg Körpergewicht, bei Warfarin ggf. FFP

 Achtung

Ältere Patient:innen können empfindlich auf eine Gabe von Vitamin K reagieren. 0,5-1 mg Vitamin K p.o. oder i.v. kann den INR-Wert auf unter 5 innerhalb von 24 Stunden senken.

 Achtung

Bei einem hohen Thromboembolierisiko, insbesondere bei mechanischen Herzklappen, sollte die Gabe von Vitamin K besonders sorgfältig evaluiert und unter Beachtung des Risikos für Thromboembolien erfolgen. Die gerinnungsfördernden Faktoren werden schneller durch Vitamin K aktiviert, als die gerinnungshemmenden Faktoren, dies kann zu einer Thrombose führen.

Antagonisierung von DOAKs

• Dabigatran: Idarucizumab (siehe Abschnitt unten)
• Apixaban und Rivaroxaban: Andexanet alfa (siehe Abschnitt unten)
• Edoxaban: kein Antidot zugelassen (siehe Abschnitt unten)

Allgemein:

• Bei einer lebensbedrohlichen Blutung sollte das DOAK abgesetzt werden und ggf. die Gabe eines Antidots (Dabigatran: Idarucizumab oder Apixaban, Rivaroxaban: Andexanet alfa) erfolgen
• Bei einer nicht-lebensbedrohlichen Blutung unter einem DOAK kann ggf. auf eine Antagonisierung verzichtet werden ➜ ggf. genügt eine Pausierung der DOAK-Gabe
• Je nach Halbwertszeit des DOAKs und der Nierenfunktion kann die gerinnungshemmende Wirkung der DOAKs unterschiedlich lange anhalten:
  • Dabigatran und normale Nierenfunktion: 12-24 Stunden
  • Dabigatran und GFR 50-80 ml/min: 24-36 Stunden
  • Dabigatran und GFR 30-50 ml/min: 36-48 Stunden
  • Dabigatran und GFR <30 ml/min: 48 Stunden
  • Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban: 12-24 Stunden
• Da die DOAKs renal eliminiert werden, sollte auf die Sicherstellung einer ausreichenden Diurese geachtet werden
• Ggf. Volumengabe, Transfusion von Erythrozytenkonzentrat(en), Transfusion von Thrombozytenkonzentrat(en)
• Es sollten die Rahmenbedingungen für die Gerinnung aufrechterhalten/wiederhergestellt werden
• Bei DOAK-Überdosierung (Einnahme von Apixaban oder Dabigatran innerhalb der letzten 2 Stunden): ggf. Aktivkohle 1 Gramm/Kg Körpergewicht (nicht bei einem zu erwartenden Erbrechen oder ggf. notwendiger Intubation)

Idarucizumab (Antidot von Dabigatran)

• Bei Notfalloperationen oder lebensbedrohlichen Blutungen unter Dabigatran
• Praxbind 2,5 g/50 ml Injektions- Infusionslösung ®
  • Dosierung: Idarucizumab 5 Gramm (2 mal 2,5 g/50 ml) i.v. als Infusionen über jeweils 5-10 Minuten pro Infusion oder als Bolusinjektion
    • Zugang vor und nach der Infusion mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) durchspülen
    • Keine weiteren Infusionen über den gleichen intravenösen Zugang
• Auch 24 Stunden nach der Anwendung von Idarucizumab können erneut Plasmakonzentrationen von ungebundenem Dabigatran mit einer Verlängerung von Gerinnungstesten auftreten
• Ggf. erneute Dosis von Idarucizumab 5 g bei:
  • Verlängerten Gerinnungszeiten mit erneuter klinisch relevanter Blutung
  • Verlängerten Gerinnungszeiten und Risiko einer erneuten lebensbedrohlichen Blutung
  • Verlängerten Gerinnungszeiten und Notwendigkeit einer zweiten Notfalloperation oder eines zweiten dringenden Eingriffs
• Relevante Gerinnungsparameter: aPTT, quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT), Ecarin Clotting Time (ECT)
• 24 Stunden nach der Gabe von Idarucizumab, bei einer klinischen Stabilisierung des/der Patient:in und einer ausreichenden Hämostase kann die Therapie mit Dabigatran wieder aufgenommen werden
• Bei der unmittelbaren Indikation für eine Antikoagulation, kann nach der Anwendung von Idarucizumab und bei klinisch stabilem/r Patient:in sowie ausreichender Hämostase auch jederzeit eine Antikoagulation mit anderen Antikoagulantien (z.B. niedermolekularem Heparin) erfolgen (Idarucizumab antagonisiert nur die Wirkung von Dabigatran)
• Hinweis: Idarucizumab kann eine Proteinurie verursachen, die als physiologisch zu bewerten ist

Andexanet alfa (Antidot von Apixaban und Rivaroxaban)

• Bei Notwendigkeit der Aufhebung einer Antikoagulation mit Apixaban oder Rivaroxaban aufgrund einer lebensbedrohlichen oder unkontrollierbaren Blutung
• Keine Anwendung vor einem Eingriff empfohlen (Andexanet alfa kann ggf. zu einem Wirkverlust von Heparin führen)
• Ondexxya 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung ®:
  • Basiseinheit: 1 Durchstechflasche enthält 200 mg Andexanet alfa (zur praktischen Herstellung/Rekonstitution siehe Fachinformation)
  • Zur Unterstützung der Entscheidung bzgl. einer Therapie mit Andexanet alfa vor der Behandlung (nur, wenn zeitnah verfügbar): Bestimmung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität
  • Es gibt zwei Dosierungsschemata, deren Auswahl anhand der Dosis und dem Zeitpunkt der Einnahme von Apixaban bzw. Rivaroxaban getroffen werden sollte
  • Niedrige Dosierung:
    • Zu Beginn: Andexanet alfa 400 mg i.v. als Bolus mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 30 mg/Minute über 15 Minuten
    • Anschließend: Andexanet alfa 4 mg/Minute i.v. über 120 Minuten (entsprechen 480 mg Andexanet alfa) als Dauerinfusion
    • Es werden somit insgesamt 5 Durchstechflaschen (a 200 mg) benötigt
  • Hohe Dosierung:
    • Zu Beginn: Andexanet alfa 800 mg i.v. als Bolus mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 30 mg/Minute über 30 Minuten
    • Anschließend: Andexanet alfa 8 mg/Minute i.v. über 120 Minuten (entsprechen 960 mg) als Dauerinfusion
    • Es werden somit insgesamt 9 Durchstechflaschen (a 200 mg) benötigt

• Therapieüberwachung anhand klinischer Faktoren (Blutstillung, erneute Blutungen, thromboembolische Ereignisse) (Anti-Faktor-Xa-Aktivität ggf. nach Anwendung von Andexanet alfa verfälscht)
• Wiederaufnahme der Antikoagulation möglich, sobald der/die Patient:in klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase vorliegt
• Keine Daten zur zusätzlichen Gabe von aktiviertem PPSB oder rekombinantem Faktor 7a
• Nebenwirkungen (Auszug): Hitzewallungen, vorübergehender Anstieg von D-Dimeren und den Prothrombinfragmenten F1+2, ischämischer Schlaganfall, akuter Myokardinfarkt, tiefe Venenthrombose, Lungenarterienembolie, orthostatischer Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Mundtrockenheit, Geschmacksstörungen, Juckreiz, Urtikaria, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, peripheres Kältegefühl, Hyperhidrose
• Alternativ zur Gabe von Andexanet alfa: Gabe von PPSB 50 IE/Kg Körpergewicht i.v. als Kurzinfusion über eine Dauer von 15 Minuten und Gabe von Fresh-Frozen-Plasma (FFP)

Lebensgefährliche Blutung unter Edoxaban:

• Gabe von PPSB 50 IE/Kg Körpergewicht i.v. als Kurzinfusion über eine Dauer von 15 Minuten
• Gabe von Fresh-Frozen-Plasma (FFP)