Antidepressiva

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Monoaminhypothese

Die Monoaminhypothese umfasst die Theorie, dass die Depression durch den Mangel eines der drei Monoamine (Serotonin, Noradrenalin oder Dopamin) verursacht wird.
Diese Hypothese beruht vor allem auf der Pharmakologie der Antidepressiva, welche insbesondere durch die Erhöhung der Monoamine antidepressiv wirken. Sie wird derzeit kritisch gesehen, kann aber aus didaktischen Gründen zur Klassifikation von Antidepressiva verwendet werden.

Antidepressiva haben vor allem drei Hauptwirkmechanismen:

1. Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme (Reuptake) von Monoaminen aus dem synaptischen Spalt
   ⟶ Mehr Serotonin, Noradrenalin oder Dopamin befindet sich im synaptischen Spalt
   1. Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren (SSRIs)
   2. Selektive Serotonin Noradrenalin Inhibitoren (SSNRIs)
   3. Noradrenalin Dopamin Reuptake Inhibitoren
   4. Trizyklische Antidepressiva (TZAs)
   5. Johanniskraut
   6. Tetrazyklische Antidepressiva (Mirtazapin)
2. Hemmung von präsynaptisch inhibierenden ⍺2-Rezeptoren auf serotonergen und noradrenergen Neuronen
   ⟶ Vermehrte Freisetzung von Serotonin und Noradrenalin
3. Hemmung der Monoaminooxidase (MAO)
   ⟶ Die MAO ist ein mitochondrielles Enzym, welches die Monoamine Serotonin, Noradrenalin und Dopamin abbaut
   ⟶ Durch die Hemmung des Abbaus erhöht sich die Serotonin- und Noradrenalinkonzentration im synaptischen Spalt
   1. Monoaminooxidase-Hemmer

Antidepressiva werden bei verschiedenen Krankheitsbildern eingesetzt. Dazu gehören:

• Depression
• Angst- und Panikstörungen
• Zwangsstörungen
• Phobien
• Posttraumatische Belastungsstörungen
• Belastungsinkontinenz
• Schmerztherapie (Co-Analgetika)

 Tipp

Der Wirkeintritt von Antidepressiva ist in der Regel um 2-6 Wochen verzögert. Die Nebenwirkungen treten direkt bei Behandlungsbeginn auf, sind jedoch meistens vorübergehend (die Patient:innen sollten hierüber aufgeklärt werden, um ein selbstständiges Absetzen durch die Patient:innen zu verhindern).

 Info

Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren (SSRIs) sind gegenwärtig die am häufigsten eingesetzte Gruppe der Antidepressiva.

• Wirkstoffe:
  • Citalopram
  • Escitalopram (wirksames 
    S-Enantiomer von Citalopram)
  • Sertralin
  • Fluoxetin
  • Paroxetin

• Wirkung:
  • Selektive Hemmung des Serotonin-Reuptake-Transporters (SERT)
    → Erhöhung von Serotonin im synaptischen Spalt
    → Antriebssteigerung und Stimmungsaufhellung
• Nebenwirkungen:
  • Unruhe (Antriebssteigerung)
    → Initial erhöhte Suizidalität (die Nebenwirkungen treten häufig vor dem positiven Wirkeffekt auf – die Nebenwirkungen sind meistens vorübergehend und treten insbesondere in den ersten 4 Wochen nach Therapiebeginn auf)
  • Serotonin-Syndrom
  • Übelkeit
  • Sexualstörungen
  • QT-Zeit-Verlängerung → Gefahr für Torsade-de-pointes-Tachykardien
• Besonderheiten:
  • Cave: keine Kombination mit anderen serotonerg wirksamen Medikamenten (MAO-Hemmer, Tramadol) → Gefahr eines Serotonin-Syndroms
  • CYP450-Wechselwirkungen (Fluoxetin und Paroxetin sind starke CYP2D6-Inhibitoren)

 Merke

Merkhilfe: Ein depressives Paar zittert sehr flux.

Escitalopram, Paroxetin, Citalopram, Sertralin, Fluoxetin.

Selektive Serotonin Noradrenalin Reuptake Inhibitoren (SSNRIs)

• Wirkstoffe:
  • Duloxetin
  • Venlafaxin

 Info

Duloxetin wird ebenfalls zur Therapie der Belastungsinkontinenz eingesetzt.

• Wirkung:
  • Selektive Hemmung des Serotonin- und Noradrenalin-Reuptakes (SERT, NAT)
    → Erhöhung von Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt
    → Antriebssteigerung und Stimmungsaufhellung
• Nebenwirkungen:
  • Unruhe (Antriebssteigerung) → Initial erhöhte Suizidalität
  • Serotonin-Syndrom
  • Übelkeit
  • Sexualstörungen
  • QT-Zeit-Verlängerung → Gefahr für Torsade-de-pointes-Tachykardien

• Wirkstoff: 
  • Bupropion ist der wichtigste Wirkstoff der Noradrenalin Dopamin Reuptake Inhibitoren 

• Wirkung:
  • Hemmung der Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahme (NAT, DAT)
     → Antriebssteigerung und Stimmungsaufhellung
• Nebenwirkungen:
  • Kopfschmerzen
  • Unruhe
  • Übelkeit

 Info

Bupropion hat als Nebenwirkung keine sexuellen Funktionsstörungen.

Trizyklische Antidepressiva sind eine alte Wirkstoffgruppe. Es besteht daher eine große klinische Erfahrung. Der Name beruht auf der chemischen Struktur, welche durch drei fusionierte Ringstrukturen charakterisiert ist. Sie werden auch als Nicht-selektive-Monoamin-Reuptake-Inhibitoren (NSMRI) bezeichnet.

 Achtung

Aufgrund der nicht-selektiven Wirkungsweise von TZAs tritt ein breites Spektrum von Nebenwirkungen auf. Sie werden daher analog zu den Antihistaminika der 1. Generation zu den “dirty drugs“ gezählt.

• Wirkstoffe

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Wirkstoffe	Wirkung
Amitriptylin-Typ   Amitriptylin Trimipramin   Doxepin	Stark sedierend Einsatz als Co-Analgetikum
Desipramin-Typ Desipramin (außer Handel) Nortriptylin	Antriebssteigerung
Imipramin-Typ Imipramin Clomipramin	Antriebssteigerung

 Merke

Merkhilfe: Abends trinkt man Dosenbier → Amitriptylin, Trimipramin, Doxepin
Cave: Duloxetin ist ein SSNRI, Doxepin ist ein TZA!

• Wirkung:
  • Hemmung des Serotonin- und Noradrenalin-Reuptakes (SERT, NAT)
  • Antagonismus am ⍺1-Adrenozeptor → Anti-⍺1-adrenerg
  • Antagonismus am H1-Rezeptor → Antihistaminerg
  • Antagonismus am Muskarinrezeptor → Anticholinerg
• Wirkung und resultierende Nebenwirkungen

• Besonderheiten:
  • Missbrauch durch Überdosierung in suizidaler Absicht
  • Zahlreiche Wechselwirkungen bspw. mit MAO-Hemmern (Serotonin-Syndrom), Anticholinergika (anticholinerges Syndrom), Antihypertensiva, Antiarrhythmika sowie Antipsychotika
  • CYP450-Wechselwirkungen

Tetrazyklische Antidepressiva sind eine Weiterentwicklung der trizyklischen Antidepressiva.

• Wirkstoff:
  • Mirtazapin

• Wirkung:
  • Antagonismus an präsynaptischem ⍺2-Adrenozeptor
  • Antagonismus an 5-HT₂- und 5-HT₃-Rezeptoren → gesteigerte serotonerge Neurotransmission über 5-HT₁-Rezeptoren
  • Antagonismus an Histaminrezeptoren
• Nebenwirkungen:
  • Sedierung → Reaktionsvermögen eingeschränkt (Autofahren)
  • Agranulozytose
  • Gewichtszunahme
  • Orthostatische Hypotonie
• Besonderheiten:
  • Mirtazapin ist Substrat von CYP3A4
    → CYP3A4-Induktoren erniedrigen Mirtazapinspiegel (Carbamazepin, Johanniskraut, Rifampicin)
    → CYP3A4-Inhibitoren erhöhen Mirtazapinspiegel (Amiodaron, Makrolide, Grapefruitsaft)

Es werden zwei Isoenzyme der Monoaminooxidase unterschieden (MAO-A und MAO-B). Die Monoamine Serotonin und Noradrenalin werden vor allem durch die MAO-A abgebaut. Dopamin wird dagegen durch die MAO-B abgebaut. Daher werden MAO-A-Hemmer für die Therapie der Depression eingesetzt und MAO-B-Hemmer (Rasagilin, Selegilin) finden Verwendung in der Parkinsontherapie.

• Wirkstoffe:
  • Moclobemid (selektiver MAO-A-Hemmer)
  • Tranylcypromin (unselektiver MAO-Hemmer → MAO-A&B)

• Wirkung:
  • Verminderter intraneuronaler Abbau von Serotonin und Noradrenalin → Erhöhte synaptische Verfügbarkeit und verstärkte und verlängerte monoaminerge Wirkung
• Nebenwirkungen:
  • Unruhe
  • Kopfschmerzen
  • Übelkeit
  • Serotonin-Syndrom 
  • Tranylcypromin: hypertensive Krise bei Aufnahme von tyraminreichem Essen (vor allem in gereiftem Käse und Rotwein enthalten = „Cheese-Effekt“)
• Besonderheiten:
  • Cave: bei Kombination mit anderen serotonerg wirkenden Substanzen
     → erhöhtes Risiko für das Serotonin-Syndrom

Johanniskraut

Als wichtigster Wirkstoff im Johanniskraut gilt Hyperforin.

• Wirkung:
  • Hemmung des Serotonin- und Noradrenalin-Reuptakes
• Nebenwirkungen:
  • Verdauungsbeschwerden
  • Photosensibilisierung
  • Serotonin-Syndrom
• Besonderheiten:
  • CYP3A4-, CYP2C9- und CYP2C19-Induktion
    → Kontrazeptiva, Mirtazapin, Benzodiazepine, Immunsuppressiva und bestimmte AIDS-Medikamente geringer wirksam

Melatonin-Analoga

Ziel dieser Wirkstoffgruppe ist es, den Schlaf-Wach-Rhythmus von an Depression Erkrankten wieder zu resynchronisieren.

• Wirkstoff:
  • Agomelatin
• Wirkung:
  • Agonismus an den melatonergen MT1- und MT2-Rezeptoren
  • Antagonistisch an den 5-HT2C-Rezeptoren im Nucleus suprachiasmaticus („innere Uhr des Menschen“)
    → Verbessert die Schlafqualität
• Nebenwirkungen:
  • Erhöhte Leberwerte
  • Kopfschmerzen
  • Übelkeit

Serotonin-Syndrom

• Ursache:
  • Zentraler Serotoninüberschuss, welcher in der Regel durch eine kombinierte Einnahme von serotonerg wirksamen Substanzen auftritt (MAO-Hemmer, SSRIs, TZAs) 
• Symptome:
  • Vegetativ: Tachykardie, Fieber, Diarrhö
  • Psyche: Verwirrtheit, Agitiertheit, psychomotorische Unruhe, Angst, Koma 
  • Neuromuskulär: Tremor, Hyperreflexie
• Therapie:
  • Absetzen der ursächlichen Wirkstoffe
  • Bei Unruhe: Benzodiazepine
  • Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution