Arteriosklerose und kardiovaskuläre Prävention

1. Chronische Endothelbelastung:

1.1. Hämodynamische Belastung:

• Es kommt insbesondere lokal an Stellen mit ungeordneten bzw. besonderen Strömungsverhältnissen, wie z.B. an Gefäßgabelungen, zu einer Belastung des Endothels
• Durch eine arterielle Hypertonie wird das gesamte Gefäßsystem belastet

1.2. Biochemisch-toxische Belastung:

• Dyslipidämie mit erhöhten LDL-Konzentrationen
  • LDL innerhalb der Intima locken Makrophagen in die geschädigte Gefäßwand
  • Oxidiertes LDL wird von den Monozyten/Makrophagen mittels des Scavanger-Rezeptors phagozytiert. Aufgrund fehlender Feedbackmechanismen kommt es zu einer exzessiven LDL-Phagozytose und zu einer Transformation der Makrophagen zu sogenannten Schaumzellen. Diese werden zusammen mit extrazellulären Lipidablagerungen ab einem gewissen Stadium als Fatty Streaks makroskopisch sichtbar
  • Im Verlauf nekrotisieren die Schaumzellen und geben die phagozytierten Lipide frei
  • Es resultiert eine Schädigung der Gefäße durch die direkte Zytotoxizität der oxidierten Lipoproteine und die chronische Entzündungs- und Immunreaktion. Wachstumsfaktoren und proinflammatorischen Zytokine werden freigesetzt. Weiterhin werden weitere Monozyten und Leukozyten rekrutiert und es kommt zu einem Teufelskreis
  • Interleukine stimulieren die Einwanderung von Myofibroblasten aus der Media
  • Die Myofibroblasten werden zu Fibrozyten und bilden eine atheromatöse Kappe
  • Im Verlauf fällt Calcium aus, das zu einer Verhärtung der Gefäßwand führt
  • Neben der erhöhten LDL-Konzentration spielen auch verminderte HDL-Werte und erhöhte Werte von Lipoprotein (a) (= Lp(a)) eine Rolle in der Pathogenese der Atherosklerose
• Homocysteinämie: erhöhte Homocystin-Konzentrationen bewirken eine Dysregulation des Lipidstoffwechsels, da sie die Apoptose fördern
• Vorbestehende chronisch-entzündliche Erkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis oder (aktuell noch nicht gänzlich erforscht) Infektionen
• Exogene Toxine: insbesondere das Rauchen führt aufgrund einer Erhöhung freier Radikale und somit des oxidativen Stresses zu einer Atherosklerose

2. Chronische endotheliale Dysfunktion:

• Aufgrund einer Insuffizienz der endothelialen NO-Synthase (= eNOS) und aufgrund des oxidativen Stresses (NO reagiert mit Sauerstoffsuperoxid zu Peroxinitrit) resultiert ein NO-Mangel
• Aufgrund des NO-Mangels kommt es zu einer Störung der Funktionen des Gefäßendothels und somit der Thrombozytenaggregation und –adhäsion, der Monozyten- und Leukozytenadhäsion und der Regulierung der Gefäßpermeabilität und der Gefäßweite

3. Komplikationen:

• Chronische Stenosierung: aufgrund des zunehmenden Wachstums der Plaques kommt es zu einer Verminderung des Gefäßdurchmessers
• Akute Verschlüsse: akute Ruptur/Ulceration des Plaques führt zu einer Freilegung des nekrotischen Kerns und zu einer lokalen Thrombose oder einer Embolie

 Info

Die instabilen Plaques liegen meistens bei einem Stenosegrad von unter 50 % vor. Sie weisen jedoch ein größeres Risiko für eine Ulceration oder Ruptur auf und führen daher häufiger zu akuten Gefäßverschlüssen wie z.B. im Rahmen eines ST-Strecken-Hebungsinfarktes (= STEMI). Die stabilen Plaques, bei denen der Stenosegrad des Gefäßes meistens über 50 % beträgt, weisen ein geringes Rupturrisiko auf. Dennoch können auch sie, z.B. bei einer hochgradigen Stenose zu einer koronaren Herzerkrankung (= KHK) und einer kardialen Ischämie führen.

• Kalzifikation: Störung der Hämodynamik aufgrund einer Versteifung der Arterie
• Aneurysma: durch eine Atrophie der Media und einem Verlust elastischer Fasern kann es zu einer Wandschwäche mit der Ausbildung eines Aneurysmas kommen

Kardiovaskuläre Risikofaktoren:

• Dyslipidämie: insbesondere Hypercholesterinämie (vor allem Erhöhung von LDL) und Erhöhung von Lipoprotein (a)
  • Während sich die LDL-Spiegel durch eine Lebensstiländerung beeinflussen lassen, sind die Lipoprotein-a-Spiegel überwiegend genetisch bedingt und nahezu nicht durch Lebensstiländerungen beeinflussbar
• Arterielle Hypertonie
• Diabetes mellitus
• Adipositas
• Bewegungsmangel
• Ungesunde Ernährung
• Nikotinabusus

Weitere Risikofaktoren:

• Genetische Vorbelastung: positive Familienanamnese (Verwandte/r ersten Grades mit atherosklerosebedingtem Ereigniss bei Männern vor dem 55. und bei Frauen vor dem 65. Lebensjahr)
• Männliches Geschlecht
• Hohes Lebensalter
• Chronische Entzündungen (bereits geringe CRP-Erhöhung gilt als Risikofaktor): z.B. rheumatoide Arthritis
• Bestimmte Erkrankungen: chronische Nierenerkrankung, obstruktive Schlafapnoe, Gebrechlichkeit, Hypercholesterinämie, Hyperhomocysteinämie, Hyperphosphatämie, Hyperfibrinogenämie, Alkoholabusus
• Psychosoziale Faktoren: psychische Erkrankungen, soziale Isolierung, niedriger sozioökonomischer Status, Stress
• Herkunft aus Südasien, Sub-Sahara-Afrika (Herkunft aus China oder Südamerika mit geringerem Risiko assoziiert)
• Umweltfaktoren: Luftverschmutzung, Lärmbelastung, Extremwetterereignisse

Durch die Manifestation der Atherosklerose an den Gefäßen und der resultierenden Gefäßverengung oder den resultierenden akuten Gefäßverschlüssen aufgrund einer Plaqueruptur kann es zu Organschäden kommen. Da jedes Gefäß betroffen sein kann, kann die Atherosklerose jedes Organ schädigen.

Zu den atherosklerotisch bedingten kardiovaskulären Erkrankungen (= ASCVD) zählen unter anderem:

• Koronare Herzkrankheit (inklusive Herzinfarkt und ischämischer Kardiomyopathie)
• Periphere arterielle Verschlusskrankheit (= pAVK)
• Aortenaneurysma
• Mesenterialinfarkt
• Nierenarterienstenose
• Ischämischer Schlaganfall (inklusive transitorischer ischämischer Attacken 
  (= TIA))
• Vaskuläre Demenz

Die Symptome sind abhängig von der resultierenden Erkrankung. Es können belastungsabhängige Schmerzen (z.B. pectanginöse Beschwerden bei einer KHK oder Beinschmerzen bei einer pAVK), progrediente Funktionsstörungen (z.B. zunehmende Niereninsuffizienz oder Sensibilitätsstörungen) vorliegen. Bei einem akuten Gefäßverschluss können bei einem akuten Myokardinfarkt z.B. starke Brustschmerzen oder bei einem ischämischen Schlaganfall z.B. eine Hemiparese vorliegen.

Zur Primärprävention (Verhinderung des Eintretens kardiovaskulärer Ereignisse) und zur Sekundärprävention (Verhinderung eines Progresses einer bereits bestehenden Erkrankung) kann eine Diagnostik zur Identifikation von Patient:innen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko oder zur Detektion von Folgeschäden durch die Atherosklerose erfolgen.

Kardiovaskuläres Risikoscreening Indikationen:

• Einmaliges Screening auf Dyslipidämien bei allen Patienten (am besten bereits im Kindesalter) ➜ Patient:innen mit familiärer Hypercholesterinämie profitieren von einem frühen Therapiebeginn
• Altersabhängiges Screening: Frauen ab dem 60. Lebensjahr und Männer ab dem 55. Lebensjahr (bei besonderen Risikofaktoren ggf. auch früher)
• Bei vorhandenen Risikofaktoren (z.B. arterieller Hypertonie oder Diabetes mellitus) regelmäßiges Screening
• Bei vorhandenen Symptomen oder anderen Hinweisen, die im Zusammenhang mit einer atherosklerotisch bedingten kardiovaskulären Erkrankung stehen können

Durchführung des Risikoscreenings:

• Anamnese und körperliche Untersuchung: Frage nach Symptomen, Risikoverhalten (z.B. Nikotin oder Alkoholkonsum und Ernährung), Suche nach Hinweisen für eine atherosklerotisch bedingte kardiovaskuläre Erkrankung
• Labor: Lipide (insbesondere Gesamtcholesterin, LDL, HDL und gegebenenfalls bei Verdacht Lipoprotein (a)), ggf. high-sensitive CRP
• Einordnung des kardiovaskulären Risikos anhand verschiedener Scores:
  • Patienten, die an einer manifesten kardiovaskulären Erkrankung (z.B. Zustand nach einem akuten Myokardinfarkt), einem Diabetes mellitus, einer chronischen Niereninsuffizienz oder einer familiären Hypercholesterinämie leiden, weisen in der Regel ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko auf. Die Risikoscores können in diesem Fall auch zur Verlaufseinschätzung verwendet werden
  • Risikoscores berücksichtigen verschiedene Faktoren wie z.B. Alter, Geschlecht, Blutfettwerte, Raucherstatus, Blutdruck oder vorhandene kardiovaskuläre Erkrankungen
  • Häufig angewandte Scores:
    • SCORE2/SCORE2-OP: von der European Society of Cardiology (= ESC) empfohlen (siehe Figure 3: https://academic.oup.com/eurheartj/article/42/25/2439/6297709?login=false)
    • arriba Rechner für kardiovaskuläre Prävention: von der deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (= DEGAM) zur Nutzung im hausärztlichen Bereich empfohlen (siehe https://arriba-hausarzt.de/module/kardiovaskuläre-prävention)
    • ASCVD Risk Estimator: vom American College of Cardiology empfohlen (siehe https://tools.acc.org/ldl/ascvd_risk_estimator/#!/calulate/estimator/)
    • PROCAM-Score: lokale Studie aus Deutschland (siehe https://www.assmann-stiftung.de/procam-tests/)

Die Therapie hat das Ziel einer Verhinderung der Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen (= Primärprävention). Bei bereits bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen soll durch die Therapie ein Progress dieser verhindert werden (= Sekundärprävention). Die Therapie basiert auf der frühzeitigen Detektion und Therapie von Risikofaktoren.

Bei allen Patient:innen sollte zur Primär- und Sekundärprävention eine Lebensstilveränderung erfolgen. Bei einer unzureichenden Wirkung dieser oder einem hohen kardiovaskulären Risiko sollte zusätzlich eine medikamentöse Therapie erfolgen. Diese beläuft sich auf eine Lipidsenkung (z.B. durch Statine ➜ Reduktion der Cholesterinwerte und Plaquestabilisierung (aufgrund der plaquestabilisierenden Wirkung je nach Erkrankung auch unabhängig von den Bluttfettwerten)) und auf eine medikamentöse Therapie abhängig von den vorliegenden Risikofaktoren (z.B. antihypertensive Therapie bei einer arteriellen Hypertonie oder antidiabetische Therapie bei einem Diabetes mellitus). Weiterhin sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen erfolgen, um zu evaluieren, ob die Zielwerte erreicht wurden, eine Anpassung der Therapie notwendig ist und um mögliche Komplikation frühzeitig zu entdecken und zu behandeln.

 Tipp

Die Grundlage der kardiovaskulären Prävention stellt die Lebensstilveränderung bei allen Patient:innen mit einem kardiovaskulären Risiko dar. In einigen Fällen profitieren auch einige Patient:innen, die keine Symptome haben von einer medikamentösen Therapie. In diesen Fällen ist eine besonders ausführliche Aufklärung und eine ausführliche Kommunikation mit den Patient:innen zur Sicherung der Compliance notwendig. Neben der medikamentösen Therapie bestehen insbesondere im Bereich der Anpassung des Lebensstils bei vielen Patient:innen Unklarheiten, die zu einer Incompliance führen können.

Die Lebensstilveränderung zur Förderung der Gesundheit besteht aus mehreren Bausteinen. Folgende Maßnahmen tragen zu einer kardiovaskulären Prävention bei:

• Nikotinkarenz
• Gesunde Ernährung
• BMI zwischen 20 und 25 Kg/m² und Taillenumfang bei Frauen unter 80 cm und bei Männern unter 94 cm
• Regelmäßige körperliche Aktivität

Folgend sind die wichtigsten Ziele und Maßnahmen zur kardiovaskulären Prävention dargestellt:

Rauchen

Ziel: Reduktion des Nikotinkonsums/komplette Karenz

Maßnahmen: z.B. Rauchentwöhnungsprogramme

Ungesunde Ernährung

Ziel:

• Reduktion von Transfetten und gesättigten Fettsäuren ➜ stattdessen sollten ungesättigte Fettsäuren konsumiert werden
• Reduktion des Kochsalzkonsums (NaCl <5 Gramm pro Tag)
• Reduktion des Alkoholkonsums auf unter 10 Gramm pro Tag bei Frauen und unter 20 Gramm pro Tag bei Männern
• Aktuell gibt es keine klare Evidenz für die Wirksamkeit einer Reduktion der Cholesterinzufuhr

Maßnahmen: traditionelle mediterrane Ernährung

• Vermeidung industriell gefertigter Produkte
• 200 Gramm Obst und 200 Gramm Gemüse pro Tag
• Zweimal Fisch pro Woche
• 30 Gramm Nüsse täglich
• Bevorzugung von Vollkornprodukten gegenüber Weißmehl
• Verzicht auf Süßgetränke (Softdrinks) und alkoholische Getränke

Übergewicht

Ziel:

• BMI zwischen 20 und 25 Kg/m²
• Insbesondere Vermeidung einer abdominellen Adipositas: Taillenumfang bei Frauen unter 80 cm und bei Männern unter 94 cm

Maßnahmen: bedarfsgerechte Kalorienzufuhr

• Berechnung des individuellen Energiebedarfs:
  • Grundumsatz (Harris-Benedict-Formel) =
    • Männer: 66 + (13,7 x Körpergewicht in Kg) + (5 x Körpergröße in cm) – (6,8 x Alter in Jahren)
    • Frauen: 655,1 + (9,6 x Körpergewicht in Kg) + (1,8 x Körpergröße in cm) – (4,7 x Alter in Jahren)
  • Physical Activity Level (= PAL-Wert) =
    • Sitzend: wenig oder keine Bewegung = 1,2
    • Leicht aktiv: leichte körperliche Aktivität/1-3 Tage pro Woche Sport = 1,375
    • Mäßig aktiv: moderate körperliche Aktivität/3-5 Tage pro Woche Sport = 1,55
    • Sehr aktiv: starke körperliche Aktivität/6-7 Tage pro Woche Sport = 1,725
    • Sehr stark aktiv: sehr starke körperliche Aktivität/2-mal täglich Sport = 1,9
  • Täglicher Kalorienbedarf = Grundumsatz x PAL-Wert
• Erstellung eines Ernährungsplans (ggf. niedrigkalorisch mit Kaloriendefizit)

Unzureichende körperliche Aktivität

Ziel:

• Regelmäßige körperliche Aktivität
• Je nach individuellem Leistungsniveau möglichst viel

Maßnahmen:

• Steigerung der Alltagsaktivität (z.B. Treppensteigen statt Fahrstuhl fahren)
• Moderate körperliche Aktivität über mindestens 30 Minuten fünf mal pro Woche (z.B. Radfahren/Schwimmen ➜ gelenkschonend; Walken; Wandern; Gartenarbeit)
• Zusätzlich muskuläres Training: submaximales Kräftigungstraining ca. 
  20 Minuten 2 mal pro Woche

Bei einer unzureichenden Wirkung der Lebensstilveränderung, einem hohen kardiovaskulären Risiko oder besonderen Indikationen können verschiedene Medikamente zur Primär- oder Sekundärprävention eingesetzt werden:

• Lipidsenkung: Da LDL der wichtigste beeinflussbare Risikofaktor für eine Atherosklerose ist, kommt der Reduktion von LDL, z.B. mit Statinen, eine wichtige Bedeutung zu. Es gibt eine gute Evidenzlage für die Wirksamkeit und Effektivität der LDL-Reduktion und gut verträgliche Medikamente
• Antihypertensive Therapie: in Bezug auf die kardiovaskuläre Prävention sollten nach Möglichkeit normwertige Blutdruckwerte angestrebt werden (siehe arterielle Hypertonie)
• Antidiabetische Therapie: bei einem vorhandenen Diabetes mellitus sollten HbA_1c-Werte von unter 7,5 % angestrebt werden
• Thrombozytenaggregationshemmung: eine Thrombozytenaggregationshemmung erfolgt meistens zur Sekundärprophylaxe bei einer bereits bestehenden kardiovaskulären Erkrankung. Das Medikament der ersten Wahl ist Acetylsalicylsäure (= ASS). In bestimmten Fällen, wie z.B. bei einem Z.n. Stentimplantation oder bereits vorliegender Antikoagulation kommen auch andere Thrombozytenaggregationshemmer zum Einsatz (siehe akutes Koronarsyndrom). Die Thrombozytenaggregationshemmung ist z.B. bei einer koronaren Herzerkrankung, nach einem Herzinfarkt, nach einem ischämischen Schlaganfall oder bei einer pAVK indiziert

 Tipp

Die Lebensstilveränderung spielt nicht nur in der Therapie und Prävention im Rahmen der Atherosklerose eine wichtige Rolle, sondern auch bei der Therapie und Prävention der Risikofaktoren wie z.B. der Hyperlipidämie, der arteriellen Hypertonie oder des Diabetes mellitus. Ein gesunder Lebensstil kann somit allen Personen empfohlen werden, unabhängig vom Gesundheitszustand.

Die lipidsenkende Therapie ist ein sehr wichtiger Bestandteil in der Prävention und Therapie der Atherosklerose. Den Grundstein bildet die Lebensstilveränderung. Reicht diese nicht aus, ist diese nicht möglich oder liegt ein hohes kardiovaskuläres Risiko vor, kann eine medikamentöse lipidsenkende Therapie eingeleitet werden. Das kardiovaskuläre Risiko und somit die Indikation für eine medikamentöse lipidsenkende Therapie kann anhand der zuvor dargestellten Scores abgeschätzt werden.

Intensität:

Die Intensität der medikamentösen Therapie orientiert sich an Zielwerten für das LDL-Cholesterin. Orientierend lässt sich sagen, je niedriger das LDL-Cholesterin ist, desto besser. Bei Patienten mit einem extrem hohen, sehr hohen oder hohen kardiovaskulären Risiko sollte der LDL-Wert um mindestens 50 % und unter 55 mg/dl (extrem hoch), unter 55 mg/dl (sehr hoch) oder unter 70 mg/dl (hoch) gesenkt werden. Die Minderung des LDL-Wertes um knapp 40 mg/dl kann das Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse um etwa 22 % senken.

Therapieschema und Wirkstoffe:

Die medikamentöse Therapie sollte mit einem Statin begonnen werden. Dieses sollte ausdosiert werden bis der Zielwert erreicht ist. Es gibt Statine mit unterschiedlichen Wirkstärken. So senkt zum Beispiel Rosuvastatin den LDL-Wert effektiver als Simvastatin. Wenn ein Statin maximal ausdosiert wurde und der Zielwert noch nicht erreicht ist, kann ein Wechsel zu einem potenteren Statin erwogen werden. Ist der Zielwert trotz potentem Statin und hoher Dosierung nicht erreicht, sollte zusätzlich Ezetimib verschrieben werden. Zuletzt kann die Therapie mit einem PCSK9-Hemmer ergänzt werden.

Durch verschiedene Kombinationen der Lipidsenker lassen sich unterschiedlich starke Effekte erzielen:

Durch eine niedrigintensive Statintherapie kann eine Reduktion des LDL-Wertes um durchschnittlich 30 % erreicht werden. Ein hochintensive Statintherapie führt durchschnittlich zu einer Senkung von 50 %. Durch die Kombination von einem Statin, Ezetimib und einem PCSK9-Hemmer kann sogar eine LDL-Wert-Reduktion von durchschnittlich 85 % erreicht werden.

Nebenwirkungen:

Wichtige Nebenwirkungen der Statine sind die Statin-assoziierte Myopathie, bei der es zu Muskelschmerzen und im schlimmsten Fall zu einer Rhabdomyolyse kommen kann. Weiterhin sollte man bei Statinen beachten, dass diese sehr viele CYP-Interaktionen haben, da sie über CYP3A4 abgebaut werden. Rosuvastatin hat verhältnismäßig wenige CYP-Interaktionen. Ezetimib kann lebertoxisch sein und zu muskulären Beschwerden führen. PCSK9-Hemmer sind relativ teuer und müssen regelmäßig subkutan appliziert werden.

 Tipp

Tipps Statintherapie

1. Vor dem Beginn einer Statintherapie sollte man die Blutfettwerte, sowie die Leberwerte und die CK überprüfen. Weiterhin sollte an eine Blutdruckmessung, eine Abnahme von HbA_1c und ggf. eine Verordnung von ASS z.B. bei einer KHK gedacht werden.

2. Bei Therapiebeginn sollten die Statine langsam aufdosiert werden.

3. Bei einem relevanten Anstieg der ALT sollte die Dosis reduziert oder ggf. die Therapie abgebrochen werden. Bei einem Anstieg der CK um das 10-fache sollte die Therapie ebenfalls abgebrochen werden. Bei einer 4-fachen Erhöhung sollte das Statin für mehrere Wochen pausiert werden, anschließend kann der Wechsel auf ein anderes Statin erwogen werden.