Cushing-Syndrom

Genaue Angaben über die Inzidenz des Cushing-Syndroms liegen nicht vor. Insgesamt handelt es sich jedoch um eine seltene Erkrankung.

• Geschätzte Inzidenz: etwa 2–10 Fälle pro 1 Million Einwohner und Jahr
  • Geschlecht: ♀>♂ (70:30)
  • Altersgipfel: 30.-50. Lebensjahr
• Häufigste Form: iatrogen induzierter (exogener) Hypercortisolismus

Exogenes Cushing-Syndrom

• Häufigste Form
  • Induziert durch Langzeitbehandlung mit Glucocorticoiden 

 Tipp

Cushing-Schwellendosis

Die Cushing-Schwellendosis bezeichnet die tägliche Glucocorticoid-Dosis, ab der mit einer signifikanten Suppression der körpereigenen Kortisolproduktion und dem Risiko für systemische Nebenwirkungen des Cushing-Syndroms gerechnet werden muss.

• Sie wird mit ca. 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent pro Tag angegeben
• Es besteht eine hohe intraindividuelle Variabilität, d. h., dass einzelne Patient:innen bereits bei geringeren Dosierungen oder erst bei höheren Mengen systemische Effekte entwickeln können
• Die Schwellendosis ist relevant für die Einschätzung, ob und wann eine Nebennierenrindeninsuffizienz nach Absetzen der Therapie droht

Endogenes Cushing-Syndrom

• ACTH-abhängig:
  • Zentrales Cushing-Syndrom (Morbus Cushing):
    • Häufigste Form der endogenen Cushing-Syndrome
    • Meist durch Mikroadenome des Hypophysenvorderlappens
  • Ektopes Cushing-Syndrom:
    • Paraneoplastische Produktion von ACTH oder CRH in ektopem Gewebe (häufig im Rahmen eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms)
• ACTH-unabhängig:
  • Adrenales Cushing-Syndrom:
    • Cortisolproduzierende Tumore der Nebennierenrinde (Adenome oder Karzinome)
    • Makronoduläre Hyperplasien oder mikronoduläre Dysplasien der Nebennierenrinde (selten)

 Merke

Verglichen mit den endogenen Formen des Cushing-Syndroms tritt das exogene Cushing-Syndrom wesentlich häufiger auf!

Physiologischer Ablauf 

Unter physiologischen Bedingungen wird die Cortisolproduktion durch die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) reguliert. Im Hypothalamus wird CRH freigesetzt, welches die Hypophyse zur Sekretion von ACTH anregt. ACTH wiederum stimuliert die Produktion und Ausschüttung von Cortisol aus der Nebennierenrinde. 

Ein negativer Rückkopplungsmechanismus sorgt dafür, dass die Freisetzung von CRH und ACTH bei hohen Cortisolspiegeln gehemmt wird, um eine Überproduktion zu vermeiden.

Pathophysiologie

Das Cushing-Syndrom ist durch eine übermäßige Ausschüttung von Cortisol gekennzeichnet, die aus einer Störung des physiologischen Regelkreises resultiert.

Endogenes Cushing-Syndrom:

• ACTH-abhängige Formen:
  • Die ACTH-abhängigen Formen sind durch eine exzessive Sekretion von ACTH gekennzeichnet. Dies führt zu einer übermäßigen Stimulation der Nebennierenrinden und damit zu einer gesteigerten Produktion von Cortisol. Da die ACTH-Produktion in diesem Fall nicht durch hohe Cortisolspiegel gehemmt wird, ist der negative Rückkopplungsmechanismus aufgehoben
• ACTH-unabhängige Formen:
  • Bei primären Nebennierenerkrankungen wie Nebennierenadenomen oder -karzinomen kommt es zu einer autonomen, von der ACTH-Regulation unabhängigen Cortisolproduktion. Die Folge ist eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Achse und ein Abfall des ACTH-Spiegels

Exogenes Cushing-Syndrom:

Das exogene Cushing-Syndrom ist eine iatrogene Nebenwirkung, die durch eine Langzeitbehandlung mit Glucocorticoiden hervorgerufen wird.

Cortisolinduzierte Symptome

• Umverteilung des Körperfetts: Stammfettsucht, „Stiernacken”, „Vollmondgesicht"
• Muskuloskelettale Symptome: Muskelatrophie, Myopathie mit Muskelschwäche, Osteoporose
• Dermatologische Manifestationen: Hautatrophie (Pergamenthaut), Striae rubrae, verzögerte Wundheilung, Hautblutungen
• Metabolische Störungen: Dyslipidämie, Insulinresistenz
• Störungen des Sexualhormonhaushalts:
  • ♀: Hirsutismus, Menstruationsstörungen, Virilisierung
  • ♂: Libido- und Potenzverlust
• Psychiatrische Symptome: Depressionen, Angststörungen
• Immunsuppression
• Arterielle Hypertonie
• Wachstumsverzögerung bei Kindern

 Info

Bei ektoper ACTH-Produktion tritt als weiteres Symptom häufig eine Hyperpigmentierung der Haut auf.

 Achtung

Die klinischen Merkmale des metabolischen Syndroms lassen oft fälschlicherweise an ein Cushing-Syndrom denken, auch wenn keine erhöhten Cortisolspiegel vorliegen. Daher sollte das metabolische Syndrom stets als Differentialdiagnose in Betracht gezogen werden.

Anamnese

• Leitsymptome: Stammfettsucht, „Vollmondgesicht", Hypertonie, Insulinresistenz, Muskelschwäche etc.
• Medikamentenanamnese: Therapie mit Glucocorticoiden?
• Risikofaktoren: Hinweise auf Tumorerkrankungen oder genetische Prädisposition?

Labor

• Blutbild: Polyglobulie, Leukozytose, Lymphopenie
• Hyperglykämie, HbA_1c↑
• Dyslipidämie
• Hypokaliämie (insb. bei ektoper ACTH-Produktion)

 Tipp

Das klinisch-chemische Basislabor ist für die Diagnose des Cushing-Syndroms wenig aussagekräftig. Dennoch können die entsprechenden Parameter im Einzelfall als Anhaltspunkte herangezogen werden.

Screening-Tests

Initiale Diagnosesicherung:

• Freies Cortisol im 24-h-Sammelurin↑
• Erhöhte Cortisolspiegel im Speichel um Mitternacht (→ Hinweis auf eine Störung des zirkadianen Rhythmus)
• Niedrigdosierter Dexamethason-Hemmtest:
  • Grundprinzip: bei intaktem Regelkreis wird durch die Verabreichung synthetischer Glucocorticoide (z.B. Dexamethason) die ACTH-Sekretion gehemmt und somit die Ausschüttung von Cortisol in den Nebennieren supprimiert. Sinkt der Cortisolspiegel nicht, deutet dies auf eine Entkopplung des negativen Feedbackmechanismus hin
  • Durchführung:
    • Gabe von 1-2 mg Dexamethason um 23:00 Uhr
    • Bestimmung des Cortisolspiegels am nächsten Morgen
  • Interpretation: bei allen Formen des Cushing-Syndroms bleibt die Hemmung der Glucocorticoidsynthese durch die Zugabe von Dexamethason aus (→ Ein negatives Testergebnis (also eine Supprimierung der Glucocorticoidsynthese durch die Gabe von Dexamethason) schließt das Vorliegen eines Cushing-Syndroms mit hoher Wahrscheinlichkeit aus!)

Weiterführende Differentialdiagnostik:

• ACTH-Bestimmung im Plasma:
  • Ziel: Differenzierung zwischen ACTH-abhängigen und ACTH-unabhängigen Formen
  • Interpretation:
    • ACTH-unabhängig (adrenales Cushing-Syndrom): Plasma-ACTH↓
    • ACTH-abhängig (zentrales oder ektopes Cushing-Syndrom): Plasma-ACTH↑
• CRH-Test:
  • Ziel: Differenzierung zwischen zentralem und ektopem Cushing-Syndrom durch Gabe von CRH und Bestimmung von ACTH und Cortisol
  • Interpretation:
    • Zentrales Cushing-Syndrom: ACTH & Cortisol↑ (Stimulierbarkeit erhalten)
    • Ektopes Cushing-Syndrom: ACTH & Cortisol↔︎ (Stimulierbarkeit aufgehoben)
• Hochdosierter Dexamethason-Hemmtest:
  • Ziel: Differenzierung zwischen zentralem und ektopem Cushing-Syndrom
  • Durchführung:
    • Gabe von 8 mg Dexamethason um 23:00 Uhr
    • Bestimmung des Cortisolspiegels am nächsten Morgen
  • Interpretation:
    • Zentrales Cushing-Syndrom: Senkung des Cortisolspiegels um >50% des Ausgangswerts
    • Ektopes Cushing-Syndrom: Cortisol unverändert (negativer Feedbackmechanismus aufgehoben)

Bildgebende Verfahren

• Bei ACTH-unabhängigem Cushing-Syndrom: CT und/oder MRT der Nebennieren
• Bei Verdacht auf Hypophysenadenom: MRT der Hypophyse
• Bei Verdacht auf ektope ACTH-Produktion: Thorax-CT (Bronchialkarzinom?), ggf. weitere bildgebende Verfahren 

 Merke

Bildgebende Verfahren sollten immer erst nach biochemischer/laborchemischer Sicherung eines Hypercortisolismus eingesetzt werden. 

• Metabolisches Syndrom
• Adipositas
• Pseudo-Cushing-Syndrom (z.B. durch Alkoholismus oder Angststörungen)
• Depression oder andere psychische Erkrankungen
• Abnorme Nierenfunktion

Die Therapie des Cushing-Syndroms richtet sich nach der zugrunde liegenden Ursache:

Hypophysenadenom (Morbus Cushing):

• Therapie der Wahl: transsphenoidale operative Entfernung
• Alternativ (bei Resttumor oder Kontraindikationen für eine Operation):
  • Stereotaktische Bestrahlung
  • Ggf. medikamentöse Therapie mit Pasireotid (Somatostatin-Analogon → Hemmung der ACTH-Produktion)
• Bei Therapieversagen: bilaterale Adrenalektomie (→ Lebenslange Hormonsubstitution)

Ektope ACTH-Produktion:

• Primäre Therapie: Tumorresektion
• Alternativ: symptomatische Therapie mit adrenostatischen Medikamenten (z.B. Ketoconazol oder Mitotan) 

Adrenales Cushing-Syndrom:

• Therapie der Wahl: Adrenalektomie (operative Entfernung der betroffenen Nebenniere)
  • Bei Atrophie der kontralateralen Nebennierenrinde → Substitution von Glucocorticoiden für einige Zeit
  • Bei bilateraler Adrenalektomie → Lebenslange Hormonsubstitution

Exogenes Cushing-Syndrom:

• Überprüfung und Anpassung der Glucocorticoiddosierung
• Schrittweise Dosisreduktion: längerfristige Gabe unterhalb der „Cushing-Schwellendosis" (7,5 mg Prednisolonäquivalent/Tag)

Die Prognose des Cushing-Syndroms hängt maßgeblich von der zugrunde liegenden Ursache, dem Zeitpunkt der Diagnose und der Effektivität der Therapie ab. Unbehandelt ist das Cushing-Syndrom mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität assoziiert.

• Morbus Cushing: nach erfolgreicher transsphenoidaler Adenomentfernung liegt die initiale Remissionsrate bei 70-90%, jedoch besteht eine Rezidivrate von etwa 20% innerhalb von 10 Jahren
• Ektopes ACTH-Syndrom: die Prognose hängt stark von der Grunderkrankung ab
• Adrenales Cushing-Syndrom:
  • Bei gutartigen Adenomen ist die Prognose nach erfolgreicher Adrenalektomie meist günstig
  • Nebennierenkarzinome hingegen haben eine schlechtere Prognose (insb. wenn sie bereits metastasiert sind)

 Info

Nach bilateraler Adrenalektomie treten in ca. 20% der Fälle invasiv wachsende ACTH-produzierende Hypophysentumore auf (sog. Nelson-Syndrom). Dadurch, dass die negative Rückkopplung von Cortisol auf die ACTH-produzierenden Zellen der Hypophyse wegfällt, kann es zu einem reaktiven starken Wachstum dieser kommen. Es können die Symptome eines Hypokortisolismus, Sehstörungen, Kopfschmerzen und eine Hyperpigmentierung der Haut auftreten. ACTH ist wie MSH (Melanozyten-stimulierendes Hormon) ein Spaltprodukt von POMC. Durch die vermehrte ACTH-Bildung kommt es somit auch zu einer vermehrten Bildung von MSH (Melanozyten-stimulierendes Hormon). Dieses führt zu einer vermehrten Melaninbildung in den Melanzoyten und somit einer Braunfärbung der Haut.