Direkte orale Antikoagulantien

• Thromboseprophylaxe nach Knie- oder Hüftgelenksersatz (Edoxaban ist für diese Indikation nicht zugelassen)
• Thromboembolieprophylaxe:
  • Nach tiefer Venenthrombose (TVT) zur Vermeidung von Rezidiven
  • Nach Lungenarterienembolie zur Vermeidung von Rezidiven
  • Bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (valvuläres Vorhofflimmern = Vorhofflimmern, das aufgrund einer Mitralklappenstenose entstanden ist ➜ erhöhtes Thromboembolierisiko ➜ nur Cumarine zugelassen)
• Therapie der tiefen Venenthrombose (TVT) und der akuten Lungenarterienembolie:
  • Patient:innen mit einer hämodynamisch instabilen Lungenarterienembolie und ggf. der Notwendigkeit einer Lyse oder Embolektomie sollten keine DOAKs, sondern unfraktioniertes Heparin erhalten

 Achtung

DOAKs sind für viele Indikationen nicht zugelassen, da sie verhältnismäßig kurz auf dem Markt sind („neue orale Antikoagulantien“ (= NOAK) und daher für viele Indikation noch unzureichend untersucht wurden. Zu den nicht zugelassenen Indikationen gehören unter anderem valvuläres Vorhofflimmern, mechanische Herzklappen, Thrombosen ungewöhnlicher Lokalisation, hämodynamisch instabile Lungenarterienembolie (Lungenarterienembolie mit einer möglichen Notwendigkeit zur Lyse oder Thrombektomie), hochgradig eingeschränkte Nierenfunktion, Karzinome, Leberfunktionsstörung, Patient:innen mit einer schlechten Compliance, Schwangerschaft, Sekundärprophylaxe beim Antiphospholipid-Syndrom.

Vorteile:

+ Bessere Compliance (keine regelmäßigen Blutentnahmen)

+ Gut steuerbar (verhältnismäßig kürzere Halbwertszeiten)

+ Geringeres Risiko für intrakranielle Blutungen

Nachteile:

- Teuer

- Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz

- Kurze Halbwertszeit (höhere Compliance notwendig ➜ bei vergessener Einnahme besteht ggf. keine ausreichende Antikoagulation)

- Begrenzte Indikationen (für viele Indikationen noch nicht ausreichend untersucht (z.B. stark eingeschränkte Nierenfunktion, Leberfunktionsstörungen, Schwangerschaft, Sekundärprophylaxe des Antiphospholipid-Syndroms))

- Keine etablierten Routine-Labortests zur Überwachung der Wirkung

• Vor Beginn der Therapie:
  • Blutbild
  • Gerinnungslabor: Thrombozyten, Quick-Wert, INR-Wert, aPTT
  • GOT, GPT: bei einer Erhöhung über das Doppelte der Norm, sollte kein Therapiebeginn mit einem DOAK erfolgen
  • Kreatinin:
    • Je nach der GFR muss die Dosis reduziert werden oder es besteht ggf. eine Kontraindikation
• Während der Therapie (je nach Verlauf alle 1-6 Monate):
  • Blutbild
    • Hb-Wert zur Identifikation von äußerlich nicht sichtbaren/okkulten Blutungen
      • CAVE: der Hb-Wert kann bei einer akuten Blutung noch normwertig sein. Er fällt in der Regel erst im Verlauf durch den kompensatorischen Flüssigkeitseinstrom aus dem Gewebe in die Gefäße ab
  • GOT, GPT: bei einer Erhöhung über das Doppelte der Norm, sollte die Therapie mit dem DOAK ggf. beendet/umgestellt werden
  • Kreatinin:
    • Je nach der GFR muss die Dosis reduziert werden oder es besteht ggf. eine Kontraindikation

Spezifische Teste:

• In der Regel ist kein Monitoring der antikoagulatorischen Wirkung des jeweiligen DOAKs notwendig. Eine routinemäßige Kontrolle sollte nicht erfolgen
  • Quick-Wert/INR-Wert kann durch die DOAKs verfälscht werden. Seine Höhe korreliert jedoch nicht mit dem Ausmaß der Antikoagulation durch das jeweilige DOAK
  • Je nach DOAK sind spezifische Gerinnungsteste verfügbar, anhand derer sich bestimmte Aussagen treffen lassen. Es sollte keine routinemäßige Kontrolle erfolgen
    • Dabigatran:
      • Adaptierte Thrombinzeit: quantitative Bestimmung des Dabigatran-Spiegels im Plasma
      • Ecarin-Gerinnungszeit: direkte Messung der Wirkung von direkten Thrombininhibitoren
      • Thrombinneutralisationstests: präzise Bestimmung der Dabigatran-Wirkspiegel
      • aPTT: nur grobe Abschätzung der Gerinnungshemmung durch Dabigatran (aPTT >80 Sekunden kurz vor der nächsten Dabigatran-Einnahme deutet auf eine Überdosierung von Dabigatran hin)
      • Thrombinzeit: Aussage möglich, ob im Plasma noch Dabigatran vorhanden ist (z.B. für den Ausschluss einer Dabigatran-Wirkung vor elektiven Eingriffen)
    • Apixaban: kalibrierter quantitativer Anti-Faktor-Xa-Test (Messung der Plasmaspiegel mit hoher Präzision ➜ Erfassung signifikanter Unter- und Überdosierungen)
    • Rivaroxaban: kalibrierter quantitativer Anti-Faktor-Xa-Test
    • Edoxaban: kalibrierter quantitativer Anti-Faktor-Xa-Test

Umstellung von einem Vitamin-K-Antagonisten auf ein DOAK

• Vitamin-K-Antagonisten absetzen
  • Dabigatran beginnen, wenn INR <2,0
  • Apixaban beginnen, wenn INR <2,0
  • Rivaroxaban beginnen, wenn INR ≤2,5 bei Patient:innen, die mit Rivaroxaban aufgrund einer tiefen Venenthrombose oder Lungenarterienembolie und deren Rezidivprophylaxe behandelt werden (bei Patient:innen, die mit Rivaroxaban aufgrund der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien behandelt werden, sollte Rivaroxaban bei einem INR ≤3,0 begonnen werden)
  • Edoxaban beginnen, wenn INR ≤2,5

 Tipp

Patient:innen, die mit einem Vitamin-K-Antagonisten gut eingestellt sind, müssen nicht unbedingt auf ein DOAK umgestellt werden. Es sind weiterhin die Indikationen zu beachten, in denen DOAKs aktuell nicht zugelassen sind.

Umstellung von einem DOAK auf einen Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

• Dabigatran:
  • GFR >50 ml/min: Beginn des Vitamin-K-Antagonisten drei Tage vor dem Ende der Behandlung mit Dabigatran
  • GFR ≥30 - <50 ml/min: Beginn des Vitamin-K-Antagonisten zwei Tage vor dem Ende der Behandlung mit Dabigatran
  • INR-Testung frühestens zwei Tage nach der Beendigung der Dabigatran-Behandlung, da Dabigatran den INR-Wert verfälschen kann
• Apixaban:
  • Gleichzeitige Gabe des Vitamin-K-Antagonisten und von Apixaban über mindestens 2 Tage
  • Anschließend INR-Bestimmung
  • Gleichzeitige Gabe von Apixaban fortführen, bis der INR-Wert ≥2,0
• Rivaroxaban:
  • Gleichzeitige Gabe des Vitamin-K-Antagonisten bis der INR-Wert ≥2,0
  • Die INR-Bestimmung sollte kurz vor der nächsten Einnahme von Rivaroxaban erfolgen (INR-Bestimmung frühestens 24 Stunden nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban zuverlässig)
• Edoxaban:
  • Gleichzeitige Gabe des Vitamin-K-Antagonisten und von Edoxaban in halbierter Dosierung (30 mg 1-0-0 p.o. bzw. 15 mg 1-0-0 p.o.) bis der INR-Wert ≥2,0
  • Die INR-Bestimmung sollte kurz vor der nächsten Einnahme von Edoxaban erfolgen (Minimierung des Einflusses von Edoxaban auf den INR-Wert)
  • Alternativ kann auch Edoxaban abgesetzt werden und eine parenterale Antikoagulation während der Aufsättigung der Vitamin-K-Antagonisten erfolgen

 Achtung

Die INR-Werte können unter der Einnahme von einem DOAK verfälscht sein. Es sollten die jeweiligen Abstände zur DOAK-Einnahme beachtet werden, ab wann der INR-Wert wieder verwertbar ist.

Umstellung DOAK und parenterale Antikoagulation

• Parenterale Antikoagulation ➜ DOAK: parenterale Antikoagulation beenden 
  ➜ zum Zeitpunkt der nächsten planmäßigen Gabe des subkutanen parenteralen Antikoagulans Gabe des DOAK (bei Heparin-Perfusor: unmittelbar nach Beendigung der Therapie mit dem Heparin-Perfusor Gabe des DOAKs)
  • Ausnahmen:
    • Parenterale Antikoagulation ➜ Edoxaban: parenterale Antikoagulation beenden ➜ zum Zeitpunkt der nächsten planmäßigen Gabe des subkutanen parenteralen Antikoagulans Gabe von Edoxaban (bei Heparin-Perfusor: Gabe von Edoxaban 4 Stunden nach Beendigung des Heparin-Perfusors)
• DOAK ➜ parenterale Antikoagulation: DOAK beenden ➜ Gabe der parenteralen Antikoagulation bei nächster planmäßiger Dosis des DOAKs
  • Ausnahmen:
    • Dabigatran ➜ parenterale Antikoagulation: nach der letzten Dosis 12 Stunden warten, bevor parenterale Antikoagulation erfolgt

Perioperatives Management vor invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen

• Bei Eingriffen mit einem geringen Blutungsrisiko und unter Berücksichtigung der Risikofaktoren des/der Patient:in kann die Gabe eventuell fortgeführt werden
• DOAKs können in der Regel während einer Kardioversion oder einer Katheterablation eines nicht-valvulären Vorhofflimmerns eingenommen werden und müssen nicht pausiert werden
• Aufgrund der verhältnismäßig kurzen Halbwertszeit (ca. 12-24 Stunden) sollte kein Bridging erfolgen
• Folgende Intervalle sind auf elektive Operationen und Vorhofflimmern als Indikation zur DOAK-Gabe bezogen:
• Dabigatran:
  • Geringes Blutungsrisiko & GFR >80 ml/min: ≥24 Stunden vorher letzte Gabe
  • Geringes Blutungsrisiko & GFR <80 ml/min: ≥36 Stunden vorher letzte Gabe
  • Geringes Blutungsrisiko & GFR <50 ml/min: ≥48 Stunden vorher letzte Gabe
  • Hohes Blutungsrisiko & GFR >80 ml/min: ≥48 Stunden vorher letzte Gabe
  • Hohes Blutungsrisiko & GFR <80 ml/min: ≥72 Stunden vorher letzte Gabe
  • Hohes Blutungsrisiko & GFR <50 ml/min: ≥96 Stunden vorher letzte Gabe
  • Nach Katheterentfernung (Spinalanästhesie, Epiduralanästhesie, Lumbalpunktion): frühestens nach 2 Stunden Gabe
• Apixaban:
  • Geringes Blutungsrisiko & GFR >30 ml/min: ≥24 Stunden vorher letzte Gabe
  • Geringes Blutungsrisiko & GFR <30 ml/min: ≥36 Stunden vorher letzte Gabe
  • Mittleres bis hohes Blutungsrisiko: ≥48 Stunden vorher letzte Gabe
  • Epidurale oder intrathekale Verweilkatheter dürfen erst 20-30 Stunden nach der letzten Dosis entfernt werden (mindestens eine Dosis vor der Katheterentfernung auslassen). Frühestens 5 Stunden nach der Entfernung darf eine erneute Einnahme erfolgen
• Rivaroxaban:
  • Geringes Blutungsrisiko & GFR >30 ml/min: ≥24 Stunden vorher letzte Gabe (bei reduzierter Dosis von 2,5 mg ≥12 Stunden vorher)
  • Geringes Blutungsrisiko & GFR <30 ml/min: ≥36 Stunden vorher letzte Gabe
  • Hohes Blutungsrisiko: ≥48 Stunden vorher letzte Gabe
  • Epiduralkatheter darf bei jungen Patient:innen frühestens nach 18 Stunden und bei älteren Patient:innen frühestens nach 26 Stunden nach der Einnahme von Rivaroxaban entfernt werden. Frühestens 6 Stunden nach der Entfernung darf eine erneute Einnahme erfolgen (nach traumatischer Punktion Einnahme von Rivaroxaban um 24 Stunden verschieben)
• Edoxaban:
  • Geringes Blutungsrisiko & GFR >30 ml/min: ≥24 Stunden vorher letzte Gabe
  • Geringes Blutungsrisiko & GFR <30 ml/min: ≥36 Stunden vorher letzte Gabe
  • Hohes Blutungsrisiko: ≥48 Stunden vorher letzte Gabe
• Wiederbeginn:
  • So früh wie unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos vertretbar
  • Geringes Blutungsrisiko: ca. 6-8 Stunden nach dem Eingriff
  • Hohes Blutungsrisiko: in interdisziplinärer Rücksprache (z.B. 6-8 Stunden nach dem Eingriff Thromboseprophylaxe beginnen und 48-72 Stunden nach dem Eingriff DOAK wieder beginnen)

 Tipp

In der PAUSE-Studie wurde die perioperative Pausierung von den DOAKS Apixaban, Rivaroxaban und Dabigatran bei Patient:innen mit einem Vorhofflimmern untersucht. Hierbei zeigte sich unter dem folgenden Vorgehen eine geringe Rate an Blutungskomplikationen (1%) und von thromboembolischen Komplikationen (0,5%):

Eingriffe mit geringem Blutungsrisiko: 24 Stunden vor dem Eingriff letzte Gabe und Wiederbeginn 24 Stunden nach dem Eingriff

Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko: 48 Stunden vor dem Eingriff letzte Gabe und Wiederbeginn 48 Stunden nach dem Eingriff

Bei Dabigatran und einer GFR <50 ml/min: Verlängerung des Absetzintervalls

• Antidot bei Dabigatran: Idarucizumab
• Antidot bei Apixaban und Rivaroxaban: Andexanet alfa
• Kein Antidot bei Edoxaban zugelassen (Edoxaban kann auch nicht ausreichend mittels einer Hämodialyse eliminiert werden)

• Blutungsrisiko erhöht (geringeres Risiko für intrakranielle Blutungen)
• Viele Wechselwirkungen
• Dabigatran: Blutungen, erhöhte Myokardinfarktrate, Übelkeit, Dyspepsie, abnorme Leberfunktionstests, erhöhte ALT, AST, Bilirubin
• Apixaban: Blutungen, Übelkeit, Erhöhung der GGT, abnorme Leberfunktionstests, erhöhte ALT, AST, Bilirubin, AP, Hautausschlag
• Rivaroxaban: Blutungen, Tachykardie, Einschränkung der Nierenfunktion, Leberfunktionsstörung, selten starke Hautreaktionen (z.B. Steven-Johnson-Syndrom zu Beginn der Therapie ➜ absetzen)
• Rivaroxaban: Schwindel, Kopfschmerzen, Hypotonie, gastrointestinale Beschwerden (z.B. Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall etc.), Anstieg der Transaminasen, Hämaturie und Menorrhagie sehr häufig bei Frauen <55 Jahren bei der Therapie und Rezidivprophylaxe von einer tiefen Venenthrombose oder Lungenarterienembolie), periphere Ödeme, verminderte Leistungsfähigkeit; im Rahmen der Prophylaxe von venösen Thromboembolien nach elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz: Extremitätenschmerzen, Einschränkung der Nierenfunktion, Fieber
• Edoxaban: schwere, auch tödliche Blutungen (insbesondere Schleimhautblutungen), gastrointestinale Nebenwirkungen (z.B. Übelkeit, Abdominalschmerzen), Erhöhung der Leberwerte (insbesondere Bilirubin, GGT), Schwindel, Kopfschmerzen

• Schwangerschaft und Stillzeit (Empfehlung zur Verhütung)
• Leberinsuffizienz
• Blutungsneigung oder akute Blutung
• Künstliche Herzklappen
• Dabigatran: gleichzeitige Behandlung mit systemisch verabreichtem Ketoconazol, Itraconazol, Ciclosporin, Dronedaron, Fixkombination aus Glecaprevir und Pibrentasvir
• Dabigatran: keine erwiesene Wirksamkeit bei Patient:innen mit einer tiefen Venenthrombose oder Lungenarterienembolie und aktiver Tumorerkrankung
• Dabigatran: GFR <30 ml/min
• Apixaban/Rivaroxaban/Edoxaban: GFR <15 ml/min
• Apixaban: keine Behandlung einer tiefen Venenthrombose oder einer Lungenarterienembolie, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren oder starke PGp-Induktoren eingesetzt werden (es könnte ggf. eine beeinträchtigte Wirksamkeit von Apixaban vorliegen)
• Apixaban: nicht für die Thromboseprophylaxe nach Operationen einer Hüftfraktur zugelassen
• Rivaroxaban: nach ACS mit einer Thrombozytenaggregationshemmung und Schlaganfall oder transitorisch ischämischer Attacke (TIA) in der Vorgeschichte
• Rivaroxaban: bei KHK/pAVK und einer ASS-Therapie sowie einem hämorrhagischem Schlaganfall, einem lakunären Schlaganfall oder einem Schlaganfall im letzten Monat in der Vorgeschichte
• Rivaroxaban: gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren

Fallbeispiele zur gerinnungshemmenden Therapie findest du im Ordner Fallbeispiele Gerinnungshemmung

Für ein Fallbeispiel zur gerinnungshemmenden Therapie mit Apixaban bei einer Lungenarterienembolie siehe: Fallbeispiel 2 (Lungenarterienembolie)

Für ein Fallbeispiel zur gerinnungshemmenden Therapie mit Edoxaban bei einer tiefen Venenthrombose siehe: Fallbeispiel 3 (tiefe Venenthrombose)

Für ein Fallbeispiel zur gerinnungshemmenden Therapie mit Apixaban bei einem Vorhofflimmern siehe: Fallbeispiel 5 (Vorhofflimmern)