Gerinnungswerte

Die primäre, vorläufige Blutstillung erfolgt durch die Bildung eines vorläufigen Gerinnsels durch Anhaften und Zusammenklumpen von Thrombozyten an der Verletzungsstelle. Laborchemisch lässt sich die Anzahl der Thrombozyten im Blutbild bestimmen. Es lassen sich jedoch keine Aussagen über die Funktionalität der Thrombozyten treffen.

Die Thrombozyten sind kleine unregelmäßig geformte Blutbestandteile, die eine entscheidende Rolle in der 
Blutgerinnung einnehmen. Sie entstehen im Knochenmark durch Abschnürung von den Megakaryozyten.
Die Thrombozyten haben aufgrund ihres fehlenden Zellkerns eine Lebensdauer von ca. 7 Tagen. Sie werden in der Milz, Leber und den Lungen abgebaut.

Thrombozytopenie

• Bildungsstörungen:
  • Erblich: Fanconi-Anämie
  • Knochenmarkserkrankungen (z.B. Leukämie)
  • Knochenmarksschädigung (z.B. Bestrahlung)
  • Vitamin-B12- & Folsäuremangel
• Verkürzte Lebensdauer:
  • Antikörper (z.B. Immunthrombozytopenie, Lupus erythematodes)
  • Verbrauchskoagulopathie (z.B. Sepsis)
  • Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)
• Mechanische Schädigung (z.B. mechanische Herzklappe)
• Splenomegalie (vermehrter Abbau)
• Pseudothrombozytopenie (Thrombozyten verklumpen im EDTA-Röhrchen)

Thrombozytose

• Myeloproliferative Erkrankungen (primäre Ursachen):
  • Essentielle Thrombozythämie
  • Polycythaemia vera
  • Chronische myeloische Leukämie
• Reaktiv (sekundäre Ursachen):
  • Schwangerschaft
  • Eisenmangelanämie
  • Akute Infektionen
  • Glucocorticoide
  • Postoperativ
    • Blutungen

Anhand der Blutungszeit lassen sich Rückschlüsse auf quantitative (also Anzahl der Thrombozyten) und qualitative (also Funktionalität) Eigenschaften ziehen.

Nach einem Lanzettenstich sollte es innerhalb von 2-5 Minuten zum Sistieren der Blutung kommen.

Bei Störungen der primären Hämostase liegen eher Petechien und kleine oberflächliche Hämatome sowie Schleimhautblutungen vor.

Bei Störungen der sekundären Hämostase kommt es eher zu großflächigen Hämatomen, Einblutungen in Muskeln oder Gelenke und zu ausgeprägten Blutungen.

 Info

Petechien sind kleine, runde, punktförmige Haut- oder Schleimhauteinblutungen. Sie entstehen durch eine Kapillarblutung. Petechien sind nicht wegdrückbar und lassen sich so von anderen Pathologien unterscheiden.

Ein Hämatom entsteht durch eine Gefäßverletzung. Es äußert sich durch diffuse Hauteinblutungen bzw. durch Blutansammlungen im extravasalen Körpergewebe oder durch eine Blutansammlung in präformierten Hohlräumen.

Rumple-Leede-Test

Beim Rumple-Leede-Test wird eine Blutdruckmanschette 10 mmHg über den diastolischen Blutdruck an den Oberarm angelegt und für 5-10 Minuten belassen. Kommt es zu Petechien distal der Stauung, so ist der Test positiv.

Ein positiver Test kann auf eine Thrombozytopenie, eine Thrombozytenfunktionsstörung oder eine erniedrigte Stabilität der Kapillaren (erhöhte Kapillarfragilität – erhöhte Durchlässigkeit der Kapillaren) hindeuten. Ein positiver Test kann z.B. bei einem Morbus Cushing, einem Skorbut, einer Vaskulitis, einer Leukämie, Scharlach und der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura vorliegen.

 Tipp

Auch bei einer normwertigen Anzahl der Thrombozyten kann eine qualitative Thrombozytenfunktionsstörung vorliegen. Anhand der Blutungszeit und des Rumple-Leede-Testes lassen sich in der klinischen Untersuchung Rückschlüsse auf die Hämostase ziehen.

Petechien und Schleimhautblutungen sprechen eher für eine Störung der primären Hämostase.

Großflächige Hämatome und Einblutungen in Muskeln oder Gelenke sprechen eher für eine Störung der sekundären Hämostase.

Neben Gerinnungsstörungen gibt es natürlich auch andere Ursachen wie Vaskulitiden, Verletzungen oder chirurgische Eingriffe, die zu Petechien, Hämatomen oder Blutungen führen können.

Die sekundäre Blutstillung kann anhand von mehreren laborchemischen Tests bewertet werden. Im klinischen Alltag spielen insbesondere der Quick-Wert, der INR-Wert und die aPTT eine wichtige Rolle.

Der Quick-Wert wird auch als Prothrombin- oder Thromboplastinzeit bezeichnet. Er gibt die Dauer der Aktivierung des extrinsischen Systems, also die Zeitspanne von der Thromboplastinaktivierung bis zur Ausbildung der Fibrinpolymere an. Er wird in % angegeben, hierbei liegt ein normaler Quick-Wert um die 100 %. Ein niedriger Quick-Wert spricht daher für eine längere Blutungszeit.

Der Quick-Wert wird im klinischen Alltag zur Beurteilung von Synthesestörungen der Gerinnungsfaktoren, z.B. im Rahmen einer Leberzirrhose und zur Überwachung einer Therapie mit Cumarinen verwendet. Hierbei wird die Cumarindosierung in regelmäßigen Abständen an den Quick- bzw. INR-Wert angepasst.

Der INR-Wert (INR = International Normalized Ratio) ist eine internationale, laborübergreifendeNormierung des Quick-Wertes. Er gibt das Verhältnis der Blutungszeit das Patientenplasmas im Vergleich zur Normalbevölkerung an. Ein INR-Wert von 2 bedeutet, dass das Blut doppelt so lange wie das Blut einer gesunden Person ohne Blutverdünnungsmittel benötigt, um zu gerinnen. Der INR-Wert liegt physiologisch zwischen 0,85 und 1,15. Ein INR-Wert von 1,0 entspricht einem Quick-Wert von 100 %. Therapeutische INR-Werte für eine ausreichende Blutverdünnung liegen je nach Indikation im Bereich 2,0 – 4,0 (siehe INR-Zielbereiche).

In der klinischen Praxis wird bei der Steuerung der Antikoagulation mittels einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten vorwiegend auf den INR-Wert geachtet. Der Quick-Wert hat eine abnehmende Bedeutung.

Kontrollintervall bei einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten

• Vor Behandlungsbeginn
• Bis zum Erreichen von stabilen INR-Werten im INR-Zielbereich: tägliche Kontrollen
• Bei instabilen INR-Werten oder einem erhöhten Blutungsrisiko sollten tägliche/zweitägliche Kontrollen erfolgen
• Bei stabilen INR-Werten sollte der INR-Wert alle 3-4 Wochen kontrolliert werden
• Bei einer Änderung der Begleitmedikation oder einer veränderten Stoffwechsellage sind ggf. häufigere Kontrollen notwendig

INR-Zielbereiche – abhängig von der Indikation

• Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern: Ziel-INR 2,0-3,0
• Tiefe Venenthrombose: Ziel-INR 2,0-3,0
• Lungenarterienembolie: Ziel-INR 2,0-3,0
• Transiente ischämische Attacke (TIA): 2,0-3,0
• Sinusvenenthrombose: Ziel-INR 2,0-3,0
• Herzklappenersatz: Ziel-INR 2,5-4,0 (abhängig vom Klappentyp)
• Biologisch: 2,0-3,0
• Mechanisch: 2,5-4,0
• Herzklappenreparatur: Ziel-INR 2,0-3,0
• Langzeitbehandlung des Myokardinfarktes, wenn ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien besteht: 2,0-3,0
• Längere Immobilisation nach Hüftoperationen oder Operationen von Femurfrakturen: 2,0-3,0
• Ein INR >4,0 bringt in der Regel keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen, geht jedoch mit einem erhöhten Blutungsrisiko einher
• Regelmäßige Bestimmung der Leberfunktion
• Hb-Wert zur Identifikation von äußerlich nicht sichtbaren/okkulten Blutungen
• CAVE: der Hb-Wert kann bei einer akuten Blutung noch normwertig sein. Er fällt in der Regel erst im Verlauf durch den kompensatorischen Flüssigkeitseinstrom aus dem Gewebe in die Gefäße ab

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) gibt die Dauer von der Aktivierung des intrinsischen Systems bis zur Bildung von Fibrinpolymeren durch die Zugabe von Phospholipiden an.

Die aPTT ist im Rahmen der Diagnostik einer Blutungsneigung relevant. Ursachen für eine Blutungsneigung können z.B. die Hämophilie A und die Hämophilie B sowie das von-Willebrand-Jürgens-Syndrom sein.

Klinisch ist die aPTT insbesondere zur Überwachung einer Therapie mit unfraktionierten Heparinen wichtig. Die Überwachung von fraktioniertem Heparin erfolgt über die Messung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität.

Kontrolle der aPTT bei einer Therapie mit unfraktioniertem Heparin über einen Heparinperfusor

• Zielzeit der aPTT: 60-92 Sekunden (1,5-2,5-fache Verlängerung des Ausgangswertes)
• Kontrolle alle 6 Stunden (bei 2-mal aufeinanderfolgend konstanter aPTT und geringer Krankheitsdynamik kann auch alle 12-24 Stunden eine Kontrolle erfolgen)
• Bei ausbleibender Veränderung der aPTT: Kontrolle von Antithrombin-III (Heparin wirkt über Antithrombin-III ➜ bei einem Antithrombin-III-Mangel kann Heparin nicht wirken)

 Tipp

Liegt die aPTT unter der Ziel-aPTT von 60-92 Sekunden (1,5-2,5-fache Verlängerung des Ausgangswertes) liegt eine unzureichende Gerinnungshemmung vor. Das Thrombembolierisiko steigt. In diesem Fall ist eine erneute Bolusgabe erforderlich und die Dosis des Heparinperfusors sollte erhöht werden.

Liegt die aPTT über der Ziel-aPTT von 60-92 Sekunden (1,5-2,5-fache Verlängerung des Ausgangswertes) liegt eine zu starke Gerinnungshemmung vor. Das Risiko für Blutungen steigt. In diesem Fall sollte die Dosis des Heparinperfusors reduziert werden. Wenn die aPTT über 120 Sekunden liegt sollte vor der Dosisreduktion eine Pausierung des Heparinperfusors für 1 Stunde erfolgen.

Die Dosis in Form der IE (Internationale Einheiten) sollte in die Laufrate des Perfusors umgerechnet werden.

Beispiel: 70 Kg schwere Person und Dosis von 15 IE

➜ 70 kg * 15 IE = 1.050 IE

➜ Perfusor-Dosierung: 500 IE pro ml

➜ 1.050 IE/500 IE pro ml

➜ Perfusorlaufrate = 2,1 ml/Stunde

Die Thrombinzeit gibt die Dauer der Entstehung von Fibrinpolymeren ab der Zugabe von Thrombin an. Anhand der PTZ lässt sich isoliert die gemeinsame Endstrecke beurteilen. Sie kommt daher bei einem Test auf einen Fibrinogenmangel oder zur Überwachung einer Heparin- und Fibrinolysetherapie zum Einsatz.

Die Bestimmung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität erfolgt im klinischen Alltag meistens zur Therapiekontrolle bei der Gabe von niedermolekularen Heparinen oder von Fondaparinux. Da diese bei einer Niereninsuffizienz und bei einem Über- und Untergewicht interindividuellen Schwankungen unterliegen, muss zur korrekten Dosiseinstellung regelmäßig die Anti-Faktor-Xa-Aktivität bestimmt werden. Auch bei Patient:innen mit einem erhöhten Blutungs- oder Thromboembolierisiko kann die Messung sinnvoll sein. Durch die regelmäßige Messung und Dosisanpassung der Antikoagulantien soll eine Unter- oder Überdosierung der Antikoagulantien vermieden werden.

Bei einer verfälschten aPTT-Zeit, z.B. durch Heparin-Antikörper, kann durch die Bestimmung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität eine Therapiekontrolle bei der Gabe von unfraktionierten Heparinen erfolgen.

Für niedermolekulare Heparine wird eine Peak-Aktivität 3-4 Stunden nach subkutaner Injektion erwartet. Die Probenentnahme sollte daher idealerweise 4 Stunden nach der Gabe von niedermolekularem Heparin erfolgen.

Zielbereiche der Anti-Faktor-Xa-Aktivität

• Therapeutisch: 0,4-1,0 Anti-Xa IE/ml (CAVE: unterscheidet sich je nach Labor und Wirkstoff ➜ Laborangaben und Fachinformation beachten ➜ bei hohem Thromboembolierisiko eher hochnormale Werte anstreben)
• Prophylaktisch: 0,2-0,4 Anti-Xa IE/ml

Bei einer Anti-Faktor-Xa-Aktivität außerhalb des Zielbereiches sollte eine Anpassung der Dosis des Antikoagulans erfolgen. Bei einer Veränderung der Nierenfunktion, z.B. bei einem akuten Nierenversagen, sollte die Anti-Faktor-Xa-Aktivität besonders engmaschig kontrolliert werden.

In der Regel sollte eine Kontrolle der Anti-Faktor-Xa-Aktivität bei gegebener Indikation zur Kontrolle im Rahmen einer Therapie mit niedermolekularem Heparin an folgenden Tagen kontrolliert werden:

• Bei Beginn der Therapie
• 2 und 6 Tage nach dem Beginn der Therapie
• Bei stabiler Nierenfunktion alle 2 Wochen

 Tipp

Bei einer Niereninsuffizienz, einer akuten Veränderung der Nierenfunktion, Über- oder Untergewicht und bei einem hohen Risiko für eine Blutung oder einer Thromboembolie sollte regelmäßig die Anti-Faktor-Xa-Aktivität bestimmt werden.

Tipp: Die Bestimmung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität sollte 4 Stunden nach der Gabe des niedermolekularen Heparins erfolgen. In der klinischen Praxis ist die Koordination der Blutentnahme gar nicht immer so einfach. Am besten sollte der Zeitpunkt der Medikamentenapplikation genau dokumentiert werden. Anschließend sollte man sich einen Wecker/Timer (4 Stunden) zur Abnahme stellen. Alternativ empfehlen sich feste Zeiten für die Gabe und Kontrolle (z.B. Gabe auf Station immer um 7:00 und Kontrolle immer um 11:00).

CAVE: Eine vergessene Kontrolle kann nicht ein paar Stunden später nachgeholt werden, da dies zu verfälschten Werten führt und ggf. eine falsche Dosisanpassung nach sich zieht.

• In der Regel ist kein Monitoring der antikoagulatorischen Wirkung des jeweiligen DOAKs notwendig. Eine routinemäßige Kontrolle sollte nicht erfolgen
  • Quick-Wert/INR-Wert kann durch die DOAKs verfälscht werden. Seine Höhe korreliert jedoch nicht mit dem Ausmaß der Antikoagulation durch das jeweilige DOAK
  • Je nach DOAK sind spezifische Gerinnungsteste verfügbar, anhand derer sich bestimmte Aussagen treffen lassen. Es sollte keine routinemäßige Kontrolle erfolgen
    • Dabigatran:
      • Adaptierte Thrombinzeit: quantitative Bestimmung des Dabigatran-Spiegels im Plasma
      • Ecarin-Gerinnungszeit: direkte Messung der Wirkung von direkten Thrombininhibitoren
      • Thrombinneutralisationstests: präzise Bestimmung der Dabigatran-Wirkspiegel
      • aPTT: nur grobe Abschätzung der Gerinnungshemmung durch Dabigatran (aPTT >80 Sekunden kurz vor der nächsten Dabigatran-Einnahme deutet auf eine Überdosierung von Dabigatran hin)
      • Thrombinzeit: Aussage möglich, ob im Plasma noch Dabigatran vorhanden ist (z.B. für den Ausschluss einer Dabigatran-Wirkung vor elektiven Eingriffen)
    • Apixaban: kalibrierter quantitativer Anti-Faktor-Xa-Test (Messung der Plasmaspiegel mit hoher Präzision ➜ Erfassung signifikanter Unter- und Überdosierungen)
    • Rivaroxaban: kalibrierter quantitativer Anti-Faktor-Xa-Test
    • Edoxaban: kalibrierter quantitativer Anti-Faktor-Xa-Test

Der Clot-Observation-Test kann zur Beurteilung der Blutgerinnung, insbesondere bei dem Verdacht auf eine Hyperfibrinolyse, direkt mit dem Blut der Patient:innen als Bedside-Test durchgeführt werden.

Für den Test wird venöses Blut der Patient:in abgenommen und in ein Teströhrchen, in der Regel ohne weitere Zusatzstoffe, gefüllt. Nach einigen Minuten wird das Blut makroskopisch beurteilt.

Wenn sich ein stabiler Thrombus gebildet hat, der nicht durch leichtes Schütteln aufgelöst werden kann, spricht dies für eine normale Blutgerinnung.

Wenn das Blut auch nach einigen Minuten nicht gerinnt, spricht dies für eine Ungerinnbarkeit des Blutes, z.B. im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC).

Wenn sich ein entstandener Thrombus bei leichtem Schütteln wieder auflöst, spricht dies für eine Hyperfibrinolyse.

Die Thrombelastometrie ist ein labordiagnostisches Verfahren mit dem verschiedene Gerinnungseigenschaften des Blutes untersucht werden können. Neben dem Quick-Wert und der aPTT können auch die Festigkeit des Blutgerinnsels und dessen Auflösung untersucht werden.

Der Test kann bei der Untersuchung des Blutes von Patient:innen mit einer Koagulopathie angewandt werden. Er kann wichtige Hinweise bei unklaren Blutungen, einer Thromboseneigung, dem Verdacht auf eine Hyperfibrinolyse, Thrombozytopenien und bei der Überwachung einer Fibrinogen-Substitution liefern. Weiterhin kommt er perioperativ bei kardiochirurgischen Eingriffen zum Einsatz.

Die Thrombelastometrie weist jedoch einige Limitationen auf, da der Test in einem künstlichen System stattfindet und z.B. die Strömungseigenschaften im Gefäßsystem sowie pharmakologische Wirkungen nicht berücksichtigt werden.

Wichtige Parameter (je nach Verfahren, gibt es unterschiedliche Bezeichnungen)

Clotting Time (CT): Die Zeit, die von der Zugabe der Gerinnungsaktivatoren bis zum Beginn der Gerinnselbildung vergeht.

Clot Formation Time (CFT): Geschwindigkeit der Gerinnselbildung nach Überschreiten der CT.

Maximale Clot-Festigkeit (MCF): Die maximale Festigkeit eines Gerinnsels, die seine Stabilität und Widerstandsfähigkeit widerspiegelt.

Lyse-Index (LI): Stellt die Abnahme der Gerinnselfestigkeit 60 Minuten nach der Gerinnselbildung dar. Er korreliert mit der Fibrinolyse und kann Hinweise auf eine Hyperfibrinolyse liefern.

Die D-Dimere sind Spaltprodukte der Fibrinolyse. Sie eignen sich daher zur Bestimmung der Aktivität der Gerinnung und der Fibrinolyse. Daher liegt eine Erhöhung im Rahmen von Thrombosen, wie z.B. einer tiefen Beinvenenthrombose oder einer Lungenarterienembolie, aber auch bei einer disseminierten intravasalen Gerinnung, einer Sepsis, einem Herzinfarkt, nach einer OP etc. vor.

Normwertige D-Dimere schließen das Vorliegen einer Beinvenenthrombose oder einer Lungenarterienembolie nahezu sicher aus, da sie sehr sensitiv sind. Aufgrund ihrer geringen Spezifität eignen sie sich jedoch nicht zur Diagnose einer der Erkrankungen.

Praktisch heißt das bezogen auf die Diagnostik einer Lungenarterienembolie: D-Dimere sind nahezu immer bei einer Lungenarterienembolie erhöht. Normwertige D-Dimere machen eine Lungenarterienembolie somit sehr unwahrscheinlich. Da sie jedoch auch bei vielen anderen Erkrankungen erhöht sein können, kann man anhand einer Erhöhung der D-Dimere nicht auf eine Lungenembolie schlussfolgern. Es kann z.B. auch nur eine tiefe Beinvenenthrombose ohne eine Lungenarterienembolie vorliegen.

• Intrinsische und Extrinsische Tenase-Wege:
  • Der intrinsische Weg umfasst die Faktoren XII, XI, IX und VIII und wird durch den aPTT-Test (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) überprüft
  • Der extrinsische Weg beinhaltet die Faktoren III und VII und wird durch den Quick- bzw. INR-Test (International Normalized Ratio) gemessen
• Prothrombinase-Komplex:
  • Der Prothrombinase-Komplex, bestehend aus Faktor Xa, Faktor Va, Ca²⁺ und Thrombozyten, konvertiert Prothrombin (durch die Leber synthetisiert) zu Thrombin
  • Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität misst die Aktivität von Faktor Xa
• Thrombin und Fibrinogen:
  • Thrombin wandelt Fibrinogen in Fibrin um, das durch Faktor XIIIa stabilisiert wird, wodurch Fibrinpolymere entstehen
  • Fibrinpolymere werden durch die Thrombelastometrie und PTZ (Prothrombinzeit) überprüft
• Fibrinolyse:
  • Fibrinpolymere werden durch Plasmin zu löslichen Fibrinspaltprodukten (D-Dimere) abgebaut, gemessen durch den Clot Observation Test und die Bestimmung der D-Dimere
• Zusätzliche Tests:
  • Die Thrombozytenanzahl, die Thrombelastometrie und klinische Tests wie der Clot Observation Test sind ebenfalls relevant zur Bewertung der Blutgerinnung

Fallbeispiele zur gerinnungshemmenden Therapie und zu den Gerinnungswerten findest du im Ordner Fallbeispiele Gerinnungshemmung

Für ein Fallbeispiel zur Anti-Faktor-Xa-Aktivität bei einer tiefen Venenthrombose und einer Enoxaparin-Therapie siehe: Fallbeispiel 3 (tiefe Venenthrombose)

Für ein Fallbeispiel zur Eindosierung von Vitamin-K-Antagonisten anhand des INR-Wertes: Fallbeispiel 4 (mechanische Herzklappe)