Glomerulonephritis

• Dritthäufigste Ursache für chronische Nierenerkrankungen (CKD) in Deutschland
• Das Vorkommen ist in jedem Lebensalter möglich, es bestehen jedoch unterschiedliche Altersgipfel für die einzelnen Formen der Glomerulonephritiden
  • Kinder → v.a. Minimal Change GN, postinfektiöse GN
  • Junge Erwachsene → v.a. IgA-Nephritis, membranöse GN, Lupus-Nephritis
  • Ältere Erwachsene → v.a. membranoproliferative GN (MPGN)
    • Generell aber eher nicht-entzündliche Glomerulopathien im Alter (siehe Differentialdiagnosen)
• Die Inzidenz und Prävalenz von Glomerulonephritiden variiert regional und ist abhängig von genetischen, umweltbedingten, infektiologischen und sozioökonomischen Faktoren

 Merke

Bei älteren Erwachsenen überwiegen die nicht-entzündlichen Glomerulopathien (z.B. diabetische oder hypertensive Nephropathie; siehe Differentialdiagnosen) ⇔ Bei Kindern und jungen Erwachsenen sind dagegen die entzündlichen Glomerulonephrititden häufiger!

Primäre Formen

Ohne zugrunde liegende Systemerkrankung → Autoimmun oder idiopathisch 

Sekundäre Formen

Sekundäre immunologische Reaktion mit Schädigung der Nieren im Rahmen von: 

• Autoimmune Systemerkrankungen:
  • Kollagenosen: Lupus erythematodes (→Lupus-Nephritis), Sjörgen-Syndrom
  • Vaskulitiden: ANCA-assoziierte Vaskulitiden (z.B. Granulomatose mit Polyangiitis, mikroskopische Polyangiitis, eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis), IgA-Vaskulitis (Purpura Schönlein-Henoch), Anti-GBM-Vaskulitis
• Infektiösen Erkrankungen: postinfektiös nach Infektion mit z.B. Streptokokken (→ Poststreptokokken GN), Staphylokokken, HIV, HBV, HCV, Parvovirus B19
• Medikamente oder Toxine: z.B. durch Bisphosphonate, NSAR, Penicillinamin, Captopril, Gold, Schwermetalle (z.B. Blei, Quecksilber), Heroin
• Neoplasien: paraneoplastisch, insbesondere bei Lymphomen und Leukämien 

Schädigung der Glomeruli

Die immunologischen Prozesse, die zu einer Zerstörung der Glomeruli führen, lassen sich durch zwei Schädigungsmechanismen beschreiben:

1. Zelluläre Schädigung (Nicht-Immunkomplex-GN)
   • Direkte Schädigung durch Lymphozyten, Makrophagen und/oder indirekt über Entzündungsmediatoren (z.B. Zytokine)
   • Rein zelluläre Schädigung bei: Minimal-Change GN (MCGN) und fokal segmentaler Glomerulosklerose (FSGS)
2. Antikörper-vermittelte Schädigung (Immunkomplex-GN)
   • Ablagerung von Immunkomplexen oder direkte Bindung von Autoantikörpern an Strukturn der Glomeruli mit Aktivierung sekundärer Schädigungsmechanismen (z.B. Komplementsystem, Gerinnungskaskade) infolge von:
     • Bildung von Antikörpern als Reaktion auf körperfremde Antigene (z.B. Medikamente, pathogene Erreger)
     • Bildung von Autoantikörpern z.B. gegen Bestandteile der glomerulären Basalmembran (Anti-GBM GN, Anti-PLA₂-R bei membranöser GN)
   • Vorkommen: bei vielen Glomerulonephritiden, außer MCGN und FSGS

 Info

Bei einer Antikörper-vermittelte Schädigung sind Immunglobuline, Komplementbestandteile und Fibrin immunhistochemisch bzw. elektronenmikroskopisch nachweisbar!

Entgiftungs- und Schrankenstörung 

Durch die Schädigung der Glomeruli ist die Filterfunktion der Nieren gestört:

• Entgiftungsstörung: zunehmende, insuffiziente Entgiftung von harnpflichtigen Substanzen (z.B. Kreatinin, Harnstoff) mit deren Akkumulation im Blut
• Schrankenstörung: progredienter Verlust wichtiger Eiweiße (z.B. Albumin, Immunglobuline) und zellulärer Bestandteile (z.B. Erythrozyten) aufgrund der erhöhten Durchlässigkeit der geschädigten glomerulären Filterschranke

Das klinische Bild der Glomerulonephritis kann variieren und hängt von der Schwere und dem Typ der Erkrankung ab. Die häufigsten klinischen Präsentationen umfassen:

Asymptomatische Proteinurie/glomeruläre Hämaturie

• Häufigste Manifestationsform der Glomerulonephritis, oft als Zufallsbefund im Rahmen von Screeninguntersuchungen diagnostiziert
• Hinweis auf eine milde oder beginnende Glomerulonephritis
• Häufige Ursachen: IgA-Nephritis

 Achtung

Bei Patienten mit unklarer Hämaturie und Proteinurie sollte immer eine Glomerulonephritis in Betracht gezogen werden, um frühzeitig die notwendige Therapie einzuleiten.

Nephritisches Syndrom

• Definition:
  • Mikrohämaturie mit aktivem nephritischen Sediment (≥5 % Akanthozyten, >75 % dysmorphe Erythrozyten, Erythrozytenzylinder)
  • Geringe bis moderate Proteinurie (<3,5 g/Tag, “kleine Proteinurie”)
  • Hypervolämie durch Natrium- und Wasserretention: Oligurie, Hypertonie, Ödeme an abhängigen Körperpartien (z.B. Unterschenkel, Knöchel)
  • Rasch progrediente Abnahme der Nierenfunktion (Anstieg Kreatininkonzentration, Abnahme der GFR, Azotämie (= erhöhte Harnstoffkonzentration im Blut))
• Typisch für: endotheliale und mesangiale Schäden
  • Postinfektiöse GN, IgA-Nephritis, Lupus-Nephritis, ANCA-assoziierte GN, membranoproliferative GN (MPGN)

Nephrotisches Syndrom

• Definition:
  • Massive Proteinurie (>3,5 g/Tag, “große Proteinurie”) mit dem Verlust großer Proteine:
    • Hypoproteinämie, insbesondere Hypalbuminämie → Ausgeprägte Ödeme (auch an Körperpartien mit schwachem interstitiellen Bindegewebe, z.B. Gesichts- und Lidödeme, Anasarka, Aszites) durch die Diffusion des intravasalen Volumens ins Interstitium aufgrund des, durch den Eiweißmangel bedingten, geringen, intravasalen, kolloidosmotischen Drucks
    • Erhöhtes Thromboserisiko aufgrund des Verlusts antithrombotischer Proteine (z.B. Antithrombin III) und erhöhter Gerinnungsneigung durch intravasalen Volumenmangel
    • Infektneigung aufgrund des Verlusts von Immunglobulinen und humoralen Faktoren
    • Hypertonie durch Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) infolge des intravasalen Volumenmangels
  • Hyperlipidämie
    • Hyperlipoproteinämie mit erhöhtem Atheroskleroserisiko aufgrund einer erhöhten, hepatischen Synthese von Lipoproteinen und einem erworbenen LDL-Rezeptordefekt
    • Hypertriglyzeridämie aufgrund einem gestörtem Abbau der TAGs
• Typisch für: podozytäre (/mesangiale) Schäden
  • Minimal Change Disease (MCD), membranöse GN (MGN), Fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS), membranoproliferative GN (MPGN)

 Tipp

Bei der glomerulären Proteinurie werden zwei Formen unterschieden: 

1. Selektiv glomeruläre Proteinurie: Nachweis von Albumin (69 kDa) im Urin bei glomerulären Schäden
2. Unselektiv glomeruläre Proteinurie: Nachweis von noch größeren Proteinen wie Immunglobulinen (z.B. IgG 150 kDa) bei sehr starken glomerulären Schäden 

 Merke

Das Risiko für weitere Nierenschäden korreliert mit dem Ausmaß und der Form der glomerulären Proteinurie. 

• Schlechtere Prognose: >10 g/24 Std Proteine im Urin und/oder unselektive Proteinurie
• Bessere Prognose: <3 g/24 Std Proteine im Urin und/oder selektive Proteinurie

Vergleich nephritisches vs. nephrotisches Syndrom
	Nephritisches Syndrom	Nephrotisches Syndrom
Definition:	Mikrohämaturie mit dysmorphen Erythrozyten Oligurie Azotämie Geringe bis moderate Proteinurie (<3,5 g/Tag) Hypervolämie-bedingte Ödeme (v.a. an abhängigen Körperpartien) Hypertonie	Massive Proteinurie >3,5 g/Tag Hypalbuminurie <30 g/L Ausgeprägte Eiweißmangel-Ödeme (auch Gesichts- und Lidödeme) Hyperlipidämie Thromboserisiko Infektneigungmie Hypertonie
Typisch für:	GN mit endothelialem und mesangialem Schaden Postinfektiöse GN (PIGN) IgA-Nephropathie (IGAN) Lupus-Nephritis ANCA-assoziierte GN Membranoproliferative GN (MPGN)	GN mit podozytärem (/mesangialem) Schaden Minimal Change Disease (MCD) Membranöse GN (MGN) Fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS) Membranoproliferative GN (MPGN)

Weitere unspezifische Symptome 

• Müdigkeit, Schwäche
• Hinweise auf zugrunde liegende Erkrankung, z.B. Gelenkbeschwerden und Hautveränderungen bei Kollagenosen oder Vaskulitiden

Die Diagnostik der Glomerulonephritis erfordert eine umfassende Untersuchung, die sowohl Laboruntersuchungen, Bildgebung als auch, wenn indiziert, eine Nierenbiopsie einschließt.

Anamnese

• Symptome:
  • Auftreten von Ödemen (z.B. Gesicht, Beine)
  • Blut im Urin (Hämaturie)
  • Schäumender Urin (Proteinurie)
  • Hypertonie-Zeichen (z.B. Kopfschmerzen, Nasenbluten)
  • Müdigkeit und Schwäche
• Vorerkrankungen:
  • Vorangegangene Infektionen (z.B. Streptokokken, Hepatitis B/C, HIV)
  • Vorangegangene/bestehende Malignome (z.B. Lymphome, Leukämien)
  • Bestehende autoimmune Systemerkrankungen (z.B. Lupus erythematodes)
  • Familienanamnese in Bezug auf Nierenerkrankungen
• Medikamenteneinnahme:
  • Einnahme von NSAR, Antibiotika oder anderen nephrotoxischen Substanzen
  • Kürzlich eingenommene Medikamente
• Lebensstil:
  • Ernährungsgewohnheiten (z.B. Salzaufnahme)
  • Ausreichende Flüssigkeitszufuhr
  • Sportliche Betätigung
• Allergien:
  • Allergische Reaktionen auf Medikamente oder andere Substanzen
• Sozialanamnese:
  • Berufliche Exposition gegenüber Toxinen oder Chemikalien
  • Reiseanamnese (z.B. Aufenthalt in Gebieten mit erhöhtem Infektionsrisiko)

Klinische Untersuchung 

• Vitalparameter: Blutdruckmessung!
• Inspektion:
  • Ödeme: Überprüfung auf periphere und zentrale Ödeme (z.B. Gesicht, Beine, Bauch)
  • Haut und Schleimhäute: Untersuchung auf Ausschläge oder Veränderungen, die auf eine systemische Erkrankung hinweisen könnten
  • Urin: Beurteilung der Urinfarbe (z.B. blutig, schaumig)
• Palpation Abdomen: Palpation auf Schmerzen, Vergrößerung der Nieren und Vorhandensein von Aszites
• Auskultation Herz und Lunge: Kontrolle auf Arrhythmiern und Herzgeräusche, Lungenödeme oder Pleruaergüsse
• Neurologischer Status: Überprüfung auf neurologische Auffälligkeiten, die auf urämische Komplikationen hinweisen könnten

Labor

• Serum:
  • Blutbild
  • Bestimmung der Nierenparameter (u.a. Kreatinin, Harnstoff), Entzündungsparameter (CRP, BSG), Gerinnungsparameter, Elektrolyte
  • Konzentration an Gesamteiweiß und Albumin, Cholesterin, TAGs
  • Bei Verdacht auf rheumatologische Systemerkrankung: zusätzlichKomplementfaktoren (C3/C4) und Autoantikörper (ANCA, dsDNA, ANA)
  • Serumeiweißelektrophorese: bei nephrotischem Syndrom reduzierte Albumin und γ-Globulin-Fraktion
• Urin:
  • Screening: Protein und Kreatinin im Spontanurin
  • Diagnosestellung: Quantifizierung der Proteinurie im 24-Std-Urin und Untersuchung des Urinsediments, ggf. Mikro-/Makrohämaturie mit nephritischem Sediment (dysmorphe Erythrozyten, Akanthozyten, Erythrozytenzylinder)

Bildgebung 

• Nierensonografie: 1. Wahl zur Bildgebung
  • Vergrößerte Nieren bei akuter Glomerulonephritis ⇔ verkleinerte Nieren ("Schrumpfnieren") bei chronischer Glomerulonephritis 

Nierenbiopsie 

• Indikation: jeder Verdacht auf Glomerulonephritis sollte histologisch gesichert werden, da die Diagnose der Form der Glomerulonephritis ausschlaggebend für Therapie und Prognose der Erkrankung ist
  • Ausnahme: Minimal-Change GN (MCGN) im Kindesalter - Indikation für eine Nierenbiopsie erst bei steroidrefrakträrem Verlauf
  • Durchführung einer Triple-Diagnostik: Untersuchung der Probe (1) lichtmikroskopisch, (2) immunhistochemisch (z.B. IgG, IgA, C3) und (3) elektronenmikroskopisch zur detaillierten Charakterisierung glomerulärer Veränderungen
  • Wichtige Sonderfärbungen:
    • Versilberung: Darstellung von Basalmembran-Konturen
    • Periodic Acid Schiff Reaktion (PAS-Färbung): Darstellung der Basalmembran
    • Säurefeste Färbung von Organismen und Geweben (SFOG): Fibrinablagerungen und -thromben, Immunkomplexdepots, Darstellung säurefester Mikroorganismen (z.B. Mykobakterien)

 Achtung

Indikationen und Kontraindikationen für eine Nierenbiopsie in Bezug auf Glomerulonephritis

Indikationen

Kontraindikationen

Unklare Proteinurie/Hämaturie: persistierende Proteinurie (>1 g/Tag) und/oder glomeruläre Hämaturie Nephrotisches Syndrom bei Erwachsenen/Nephritisches Syndrom V.a. Rapid progressive GN (RPGN): dringende Biopsie bei rasch progredientem Nierenversagen V.a. sekundäre Glomerulonephritiden Akutes Nierenversagen unklarer Ursache: Differenzierung von glomerulären, tubulären und vaskulären Ursachen Therapieresistenz: bei fehlendem Ansprechen auf Standardtherapien

Schwere Gerinnungsstörungen: hohes Blutungsrisiko Kleine Nieren/fortgeschrittene CKD: eingeschränkter diagnostischer Nutzen Schwere Hypertonie: Risiko für postbioptische Blutungen Einseitige Niere: Hohe Komplikationsgefahr Aktive Infektionen (Pyelonephritis): erhöhtes Infektionsrisiko MCGN bei Kindern (<10 Jahre): keine Biopsie bei typischem nephrotischem Syndrom, außer bei Steroidresistenz

Die unterschiedlichen Formen der Glomerulonephritiden lassen sich nach dem Schädigungsausmaß, der Schädigungsart und dem histologischen Befallsmuster einteilen: 

Klassifikation nach Schädigungsausmaß

• Diffuser Befall = >50% der Glomeruli betroffen ⇔ Fokaler Befall = <50% der Glomeruli betroffen
• Globaler Befall = >50% der Kapillarschlingen eines einzelnen Glomerulums betroffen ⇔ Segmentaler Befall = <50% der Kapillarschlingen eines Glomerulums betroffen

Klassifikation nach Schädigungsart

• Proliferative GN = mit glomerulärer Zellvermehrung (mesangial-, endokapillär-, extrakapillär-proliferativ) ⇔ Nicht-proliferative GN
• Membranöse GN = mit Zunahme der Kapillarwanddicke
• Nekrotisierende GN = mit fibrinoiden Nekrosen
• Sklerosierende GN = mit hypozellulären Narbenfeldern
• Immunkomplex GN = Ablagerung von Immunglobulinen, Immunkomplexen, Komplementbestandteilen und Fibrin in glomerulären Kompartimenten ⇔ Nicht-Immunkomplex GN = rein zelluläre Entzündungsreaktion (siehe oben)

Formen der Immunkomplexablagerung

Art der Immunkomplexablagerung

• Lineär: Bindung von Autoantikörpern direkt an die glomeruläre Basalmembran (GBM)→ kontinuierliche Färbung entlang der GBM, z.B. Goodpasture-Syndrom (Anti-GBM-Vaskulitis)
• Granulär: Ablagerung von Immunkomplexen (Antigen-Antikörper-Komplexe) in Form von unregelmäßig geformten Granula entlang der GBM
  • Feingranulär: kleinere und gleichmäßigere Granula, z.B. membranöse GN (MGN)
  • Grobgranulär: größere und unregelmäßigere Granula, verbunden mit stärkerer Entzündungsreaktion, z.B. membranoproliferative GN (MPGN), Lupus-Nephritis
• Granulär-mesangial: granuläre Ablagerungen in den Mesangialzellen, z.B. IgA-Nephritis

Klassifikation nach Läsionsort

• Podozytärer Schaden: z.B. Minimal Change GN (MCGN), membranöse GN (MGN), fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS)
• Endothelialer Schaden: z.B. postinfektiöse GN (PIGN), Rapid progressive GN (RPGN)
• Mesangialer Schaden: z.B. membranoproliferative GN (MPGN), IgA-Nephritis (IGAN)

 Achtung

Die korrekte Klassifikation ist entscheidend für die Wahl der Therapie und die Prognoseeinschätzung!

 Achtung

Die Art der Immunkomplexablagerungen bestimmt oft den Schweregrad und das klinische Bild der Glomerulonephritis!

 Merke

Eine molekulare Schädigung der Podozyten resultiert in einer Verschmelzung der Podozytenfußfortsätze und infolgedessen einem Verlust der Schlitzmembranen mit einer erhöhten Durchlässigkeit für Proteine. Dies äußert sich klinisch i.d.R. in Form eines nephrotischen Syndroms (große Proteinurie, Hypalbuminämie, Ödeme, Hyperlipidämie). Es besteht keine Hämaturie, da die Endothelien und die GBM i.d.R. intakt bleiben.

Minimal Change Glomerulonephritis (MCGN)

• Synonyme: Minimal Change Disease (MCD)
• Definition: Nicht-Immunkomplex-GN mit Verschmelzung der Podozytenfußfortsätze und Verlust der Negativladung der GBM, die nur in der Elektronenmikroskopie nachweisbar ist
• Merkmale:
  • Häufigste Ursache des nephrotischen Syndroms bei Kindern (~90%), seltener bei Erwachsenen (~20%)
  • Manifestationsalter meist <10 Jahre (Kindesalter)
• Ursache:
  • ~90% primäre MCGN: idiopathisch, vermutlich durch eine Mutation T-Zell-regulatorischer Gene mit einer pathologischen, T-Zell-vermittelten Freisetzung von Zytokinen, die die Podozytenfußfortsätze destruieren (bisher nicht nachgewiesen)
  • ~10% sekundäre MCGN: infolge von Lymphomen (Morbus Hodgkin, NHL), Medikamenten (z.B. NSAR, Penicillin)
• Klinik: nephrotisches Syndrom
• Nierenbiopsie:
  • Lichtmikroskopie: unauffällig
  • Elektronenmikroskopie: Verschmelzung der Podozytenfußfortsätze ohne andere signifikante strukturelle Veränderungen
  • Immunhistochemie: unauffällig

 Tipp

Bei Kindern <10 Jahren mit nephrotischem Syndrom ist i.d.R. keine bioptische Diagnosesicherung notwendig, da die MCGN die weitaus häufigste Ursache für das nephrotische Syndrom in diesem Alter darstellt!

• Therapie:
  • Primäre MCGN:
    • 1. Prednisolon z.B. 1 mg/kgKG für 2-4 Monate mit anschließendem Ausschleichen 
      • sehr gute Ansprechrate auf Glukokortikoide von 80-90%, aber sehr hohe Rezidivrate bei Erwachsenen
    • 2. Bei Steroidrefraktärität/wiederholte Rezidive: Immunsuppression mit Cyclophosphamid, Ciclosporin A, Tacrolismus oder Chlorambucil
  • Sekundäre MCGN: Behandlung der Grunderkrankung
• Komplikationen: in seltenen Fällen Übergang zu FSGS
• Prognose: gute Prognose aufgrund von gutem Steroidansprechen, nur sehr selten Progredienz zum Nierenversagen → ⅓ rezidivfrei, ⅓ Rezidiv, ⅓ steroidabhängig

Fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS)

• Definition: Nicht-Immunkomplex-GN, mit Untergang der Podozyten und fokaler, segmentaler Vernarbung (Sklerose) der Glomeruli
• Merkmale:
  • Ursächlich für ~15% des nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen
  • Manifesstationalter meist >50 Jahre
  • Stärkere Destruktion der Podozyten als bei einer MCGN
  • Progredienter Verlauf augrund einer glomerulären Hyperfiltration durch noch intakte Nephrone mit Übergang in eine chronische Nierenerkrankung (CKD)
• Ursache:
  • ~50% primäre FSGS: idiopathisch, vermutlich T-zellvermittelte Reaktion, ähnlich wie bei MCGN
  • ~50% sekundäre FSGS: infolge von Lymphomen, HIV, Toxinen (z.B. Heroinabusus, Bisphosphonate), starker Adipositas, terminalem Stadium chronischer Nierenerkrankungen
• Klinik: nephrotisches Syndrom
• Nierenbiopsie:
  • Lichtmikroskopie: segmentale Sklerose/Hyalinose der Glomeruli
  • Elektronenmikroskopie: verschmolzene Podozytenfußfortsätze
  • Immunhistochemie: unauffällig
• Therapie:
  • Primäre FSGS:
    1. 1. Prednisolon z.B. 1 mg/kgKG für mindestens 3 Monate mit anschließendem Ausschleichen 
       • Schlechte Ansprechrate auf GCS von ~50%
    • 2. Ggf. zusätzliche Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid, Ciclosporin A, Tacrolismus
    • 3. Ultima ratio: Nierentransplantation
  • Sekundäre FSGS: Behandlung der Grunderkrankung
• Komplikationen: Progredienz zu chronischer Nierenerkrankung mit Dialyspflichtigkeit und Notwendigkeit einer Transplantation
• Prognose: abhängig von der Ätiologie und dem Therapieansprechen, trotz Therapie oft schlechte Prognose mit hohem Risiko für ein Nierenversagen

 Achtung

Ein Rezidiv der FSGS kann auch in der transplantierten Niere auftreten!

Membranöse Glomerulonephritis (MGN)

• Definition: Immunkomplex-GN, mit Verdickung der glomerulären Basalmembran aufgrund subepithelialer IgG-Immunkomplexablagerungen
• Merkmale:
  • Zweithäufigste Ursache des nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen (20-40%)
  • Manifestationsalter meist 30-50 Jahre
• Ursache:
  • ~80% primäre MGN: idiopathisch, oft Autoantikörper gegen Phospholipase A₂- Rezeptor (PLA₂R-AutoAK) auf Podozytenmembran
    • Assoziiert mit HLA-DQ-A₁ und PLA₂R1 Allelen
  • ~20% sekundär MGN: Antikörper gegen exogene Antigene von z.B.
    • Medikamenten, z.B. Penicillinamin, Captopril, NSAR
    • Malignomen, z.B. Lymphome/Leukämien
    • Autoimmunerkrankungen, z.B. systemischer Lupus erythematodes, primär biliäre Zirrhose, Sjörgen-Syndrom
    • Infektionen, insbesondere Hepatitis B/C, HIV, Treponema pallidum (Lues), Plasmodium spp. (Malaria)
• Klinik: nephrotisches Syndrom, ggf. asymptomatische Mikrohämaturie (selten)
• Nierenbiopsie:
  • Lichtmikroskopie: Verdickte Kapillarschlingen mit Löchern und kleinen Ausstülpungen der GBM (Spikes)
  • Elektronenmikroskopie: Perlschnurartig angeordnete subepitheliale Immunkomplex-Ablagerungen zwischen den Spikes entlang der GBM
  • Immunhistochemie: Subepitheliale granuläre IgG-Immunkomplex- und C3-Ablagerungen
• Therapie:
  • Primäre MGN: Behandlung insbesondere bei Patienten mit hohem Risiko für das Fortschreiten der Erkrankung
    • 1. Kombination aus hochdosierten Glukokortikoiden (z.B. Prednisolon) + weitere Immunsuppressiva (z.B. Cyclophosphamid)
    • 2. bei unzureichendem Ansprechen: Eskalation mit Rituximab

 Info

Riskofaktoren für die Progredienz einer primären MGN

• Alter >50 Jahre
• Männliches Geschlecht
• Proteinurie >6 g/Tag
• Kreatinin >1,5 mg/dl

• Sekundäre MGN: Behandlung der Grunderkrankung
• Komplikationen: Progredienz zu chronischer Nierenerkrankung und/oder Nierenversagen mit Dialysepflicht und Notwendigkeit einer Transplantation
• Prognose: variable Prognose
  • → nach 10 Jahren: ¼ vollständige Remission, ¼ persistierendes nephrotisches Syndrom, ¼ progrediente chronische Nierenerkrankung (CKD), ¼ Nierenversagen

 Merke

Eine strukturelle Schädigung des Endothels der glomerulären Kapillaren mit Endotheldefekten resultiert in einer erhöhten Durchlässigkeit der glomerulären Filterschranke für Erythrozyten und lebenswichtige Proteine (z.B. Albumin, Antithrombin III, Immunglobuline). Dies äußert sich klinisch i.d.R. in Form eines nephritischen Syndroms (glomeruläre Hämaturie, kleine Proteinurie, Ödeme und Oligurie).

Postinfektiöse Glomerulonephritis (PIGN)

• Synonym: Poststreptokokken Glomerulonephritis (PSGN), postinfektiöse diffus-proliferative GN
• Definition: Immunkomplex-GN, mit der Bildung von Antikörpern gegen Streptokokken-Antigene i.d.R. 2-4 Wochen nach einer Infektion mit β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A
  • Häufigste Auslöser: Pharyngitis acuta, Impetigo contagiosa, seltener Otitis media oder infizierte Hautulzera
• Merkmale:
  • Zwei Manifestationsgipfel: zwischen 5-12 Jahren und 20-30 Jahren
  • Aufgrund der gängigen Antibiotikatherapie ist die Erkrankung in den letzten Jahren selten geworden
• Ursache: 100 % sekundär nach A-Streptokokken-Infektion
• Klinik: 2-4 Wochen nach vorangegangenem Infekt akuter Verlauf mit nephritischem Syndrom
• Diagnostik:
  • Anamnese eines vorangegangenen Infekts
  • Antistreptolysin (ASL)-Titer oder Anti-DNAse-B-Titer↑
  • Komplementfaktor C3↓, ggf. positiv für Kryoglobuline und Rheumafaktoren
• Nierenbiopsie:
  • Lichtmikroskopie: endokapillär und mesangial diffuse Zellproliferation, Ansammlung neutrophiler Granulozyten
  • Elektronenmikroskopie: subepitheliale Immunkomplex-Ablagerungen (sog. Immunkomplex-“Humps”)
  • Immunhistochemie: subepitheliale granuläre IgG- und IgM-Immunkomplex-Ablagerungen sowie C3-Ablagerungen entlang der GBM und mesangial
• Therapie:
  • Supportive Therapie (z.B. Volumentherapie, ggf. passagere Dialyse)
  • Antibiose mit Penicillin
• Prognose:
  • Bei Kindern i.d.R. gute Prognose mit spontaner Remission
  • Bei Erwachsenen in seltenen Fällen Übergang zu RPGN oder chronischen Verläufen

Rapid progressive Glomerulonephritis (RPGN)

• Synonyme: extrakapillär-proliferative GN (EPGN), Halbmond-Nephritis (engl.: Crescentic-GN)
• Definition: schwere Form der Glomerulonephritis mit einer schnellen Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zum akuten Nierenversagen

• Merkmale:

  • Häufige Ursache für akutes Nierenversagen
  • Manifestationsalter meist mit 30-60 Jahren
  • Destruktivste Form der Glomeurlonephritiden
  • Charakterisiert durch eine rasche Abnahme der GFR und Zunahme der Serumkreatininwerte

  Typen der Rapid progressive GN

• Klinik: nephritisches Syndrom, allgemeines Schwächegefühl, rasch progredientes akutes Nierenversagen mit zunehmender urämischer Symptomatik (z.B. Pruritus, Foetor uraemicus, Arrhythmien, neurologische Störungen)
• Diagnostik:
  • Bestimmung von Elektrolyten, Nierenretentionsparametern (Kreatinin, Harnstoff), Urinsediment (dysmorphe Erythrozyten, Akanthozyten, Erythrozytenzylinder), Kreatininclearance, Proteinurie (24h-Sammelurin)
  • Nachweis von ANCAs, anti-GBM-Antikörpern, Kryoglobulinen, Komplementfaktoren und anti-Doppelstrang-DNA-Antikörpern
• Nierenbiopsie:
  • Lichtmikroskopie: extrakapilläre Proliferation mit Halbmondbildungen (Ruptur der GBM mit Ansammlung von Plasma und Entzündungszellen innerhalb der Bowmankapsel induziert eine Proliferation von parietalen Epithelzellen, was zur Bildung von charakteristischen Halbmonden führt)
  • Elektronenmikroskopie: Immunkomplex-Ablagerungen bei RPGN-Typ-II
  • Immunhistochemie: IHC-Muster abhängig von RPGN-Typ (siehe Typen der RPGN)
• Therapie:
  • 1. sofortige, typunabhängige Initialtherapie:
    • Immunsuppression mit Glukokortikoiden (z.B. Prednisolon) + Cyclophosphamid
    • Zusätzlich Plasmapherese bei Typ I und III zur Entfernung relevanter Antikörper
  • 2. typabhängige Therapie nach Erhalt des Biopsieergebnisses
• Komplikationen: oft dauerhafte Nierenfunktionseinschränkungen, ggf mit Notwendigkeit einer Dauerdialyse
• Prognose: sehr schlechte Prognose; 50-80% terminalen Nierenversagen innerhalb von 3-6 Monaten, selbst bei aggressiver Therapie

 Merke

Eine Schädigung des Mesangiums äußert sich klinisch i.d.R. durch Mikrohämaturie und geringe bis moderate Proteinurie. Bei einer Progredienz der Erkrankung kann die Klinik jedoch in ein nephritisches oder nephrotisches Syndrom übergehen, je nach Ausmaß der glomerulären Beteiligung. 

Membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN)

• Definition: Immunkomplex-GN, mit einer Verdickung der GBM mit einer charakteristischen Doppelkontur in der Lichmikroskopie und einer Proliferation von mesangialen Zellen
• Merkmale:
  • Sehr selten
  • Ursächlich für ~10-15% der nephrotischen Syndrome bei Erwachsenen und Kindern
  • Zwei Manifestationsgipfel → mit 5-15 Jahren (Kinder, Jugendliche) und 20-30 Jahren
• Ursache:
  • 10-20 % primäre MPGN: idiopathisch
    • Assoziiert mit Autoimmunerkrankungen (z.B. systemischer Lupus erythematodes, Kryoglobulinämie)
  • 80-90 % sekundäre MPGN: chronische Infektionen (z.B. Hepatitis B/C, Endokarditis, Malaria), Autoimmunerkrankungen (z.B. Sjörgen-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes), chronische Lebererkrankungen
• Klinik: nephrotisches Syndrom und/oder nephritisches Syndrom
• Diagnostik:
  • Serologische Tests zur Identifikation möglicher sekundärer Ursachen (z.B. Hepatitis-Serologie)
• Nierenbiopsie:
  • Lichtmikroskopie: mesangiale und endokapilläre Zellproliferation, Verdickung der GBM, Tram-Track-Phänomen (= Doppelkontur in verdickter GBM aus zwei parallelen Linien ähnlich wie "Tram-Schienen" )
  • Elektronenmikroskopie: subendotheliale Immunkomplex-Ablagerungen zwischen Linien der Doppelkontur innerhalb der GBM
  • Immunhistochemie: grobgranuläre IgG/IgM-Immunkomplex- und C3-Ablagerungen
• Therapie:
  • Primäre MPGN: Glukokortikoide oder andere Immunsuppressiva (z.B. Cyclophosphamid)
  • Sekundäre MPGN: Behandlung der Grunderkrankung
• Komplikationen: Progredienz zu chronischer Nierenerkrankung, erhöhte Mortalität bei unbehandelter MPGN
• Prognose: variable Prognose; abhängig von der Ursache (primäre MPGN oft bessere Prognose als sekundäre) und dem Therapieansprechen
  • nach 10-20 Jahren: 20-50% mit chronischer Nierenerkrankung (CKD)

IgA-Nephritis (IGAN)

• Synonyme: Morbus Berger, mesangioproliferative GN (MAPGN) vom IgA-Typ, IgA-Nephropathie
• Definition: Immunkomplex-GN, mit Bildung von Autoantikörpern gegen fehlerhaft glykosylierte IgA-Moleküle und Ablagerungen der Immunkomplexe insbesondere im Mesangium
• Merkmale:
  • Häufigste Form der Glomerulonephritis weltweit
  • Häufig bei jungen Männern zwischen 20-30 Jahren, kann aber in jedem Alter auftreten
• Ursache:
  • 60-70% primäre IGAN: idiopathisch, vermutlich durch genetische und immunologische Faktoren
    • Häufig assoziiert mit oberen Atemwegsinfektionen oder Magen-Darm-Infektionen
  • 30-40% sekundäre IGAN: Lebererkrankungen, Autoimmunerkrankungen (z.B. Zöliakie, CED, SLE), Infektionen (z.B. HIV)
• Klinik: episodisch auftretende Mikro-/Makrohämaturie und geringe Proteinurie, insbesondere nach Infekten (selten nephritisches/nephrotisches Syndrom), lumbale Rückenschmerzen
  • Ggf. Purpura Schönlein-Henoch (Befall von Haut, Gelenken, Gastrointestinaltrakt und Nieren)
• Diagnostik:
  • Ggf. IgA↑ im Serum, C3 normal
• Nierenbiopsie:
  • Lichtmikroskopie: mesangiale Zellproliferation mit mesangialer Hyperzellularität (>4 Mesangialzellen pro mesangialem Feld)
  • Elektronenmikroskopie: mesangiale Immunkomplex-Ablagerungen
  • Immunhistochemie: feingranuläre IgA-Immunkomplex-Ablagerungen im Mesangium
• Therapie:
  • In milden Fällen oft keine spezifische Therapie erforderlich; regelmäßige Überwachung
  • Supportive Therapie: Kontrolle von Blutdruck und Proteinurie ist wichtig
  • Bei persistierender Proteinurie >3-6 Monate unter optimaler supportiver Therapie: Gukokortikoide oder andere Immunsuppressiva
• Komplikationen: Kann zu chronischer Nierenerkrankung und letztendlich zu Nierenversagen führen.
• Prognose: schlechte Prognose; 50% Übergang in eine chronische Nierenerkrankung (CKD) bzw. Nierenversagen
  • → nach 20 Jahren: ½ asymptomatisch, ¼ progrediente CKD, ¼ Nierenversagen

 Info

Risikofaktoren für die Progredienz einer IGAN

•  Alter >50 Jahre
• Männliches Geschlecht
• Proteinurie >1g/Tag
• Kreatinin >1,5 mg/dl

Akuttherapie

• Therapieziel: 
  • Minimierung der Proteinurie zur Verhinderung weiterer Nierenschädigung
  • Behandlung der zugrunde liegenden Ursache
  • Verbesserung der Nierenfunktion und Lebensqualität
• Allgemeine Maßnahmen:
  • Diät:
    • Salzarme Ernährung zur Kontrolle von Ödemen und Hypertonie
    • Ausreichende Proteinzufuhr, abhängig vom Schweregrad der Proteinurie
    • Flüssigkeitsrestriktion bei Oligurie oder Anurie
  • Gewichtsmanagement: Überwachung des Körpergewichts zur Beurteilung von Flüssigkeitsretention
• Medikamentöse symptomatische Therapie:
  • ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten: Zur Reduktion der Proteinurie und Blutdruckkontrolle
  • Diuretika: Zur Behandlung von Ödemen und Hypertonie (z.B. Furosemid)
• Behandlung der Komplikationen:
  • Blutdruckmanagements: strikte Kontrolle des Blutdrucks zur Vermeidung weiterer Nierenschäden und Reduktion kardiovaskulärer Risiken
  • Thromboseprophylaxe bei nephrotischem Syndrom: Antikoagulation bei hohem Thromboserisiko aufgrund von Hypoalbuminämie

Kausale Therapie

Die kausale Behandlung der Glomerulonephritiden erfolgt abhängig von der zugrunde liegenden Ursache und der histopathologischen Form der Glomerulonephritis (siehe jeweils unter histologische Klassifikation der Glomerulonephritiden). Die Therapie basiert hierbei primär auf dem Einsatz von Immunsuppressiva, z.B.:

• Glukokortikoide: z.B. Prednisolon
• Zytostatika: z.B. Cyclophosphamid
• Calcineurin-Inhibitoren: z.B. Ciclosporin A, Tacrolimus
• Biologicals: z.B. Rituximab (Anti-CD20-Antikörper)

Bei schweren Formen der Immunkomplex-GN werden mittels Plasmapherese die autoreaktiven Immunglobuline bzw. Immunkomplexe aus dem Blut eliminiert.

Monitoring und Nachsorge

• Regelmäßige Kontrollen:
  • Überwachung der Nierenfunktion (Serumkreatinin, GFR)
  • Urinuntersuchungen zur Beurteilung der Proteinurie und Hämaturie
  • Blutdruckkontrolle und entsprechende Anpassung der Therapie 
• Langzeitbeobachtung:
  • Früherkennung einer chronischer Nierenerkrankung (CKD) und möglicher Komplikationen
  • Anpassung der Therapie basierend auf dem Verlauf der Erkrankung

 Achtung

Patienten mit einer Glomerulonephritis sollten langfristig nephrologisch betreut werden, da Rezidive und eine Progredienz der Nierenschädigung auch nach initial erfolgreicher Therapie möglich sind.

• Residualschäden nach Abheilung: Defektheilung mit stabiler Proteinurie und/oder eingeschränkter Nierenfunktion
• Progrediente chronische Nierenerkrankung: durch zunehmenden Verlust der Glomeruli und Überbeanspruchung noch funktionstüchtiger Glomeruli
• Akutes oder chronisches Nierenversagen
• Sekundäre Hypertonie: infolge der Nierenschädigung 

Bei nephrotischem Syndrom: 

• Nierenvenenthrombose: infolge der erhöhten Thromboseneigung bei Hypalbuminämie
• Rezidivierende Infekte: infolge erhöhter Infektneigung bei Immunglobulinverlust
• Kardiovaskuläre Ereignisse: infolge von Hyperlipidämie

Die Prognose einer Glomerulonephritis variiert stark je nach zugrunde liegender Ursache, Schweregrad und histopathologischer Form der Glomerulonephritis sowie der Schnelligkeit der Diagnose und Einleitung einer adäquaten Therapie:

• Akuter Verlauf: bei frühzeitiger und adäquater Behandlung vollständige Ausheilung möglich (restitutio ad integrum)
• Rapid progressive GN (RPGN): häufig rasch fortschreitende Nierendestruktion innerhalb weniger Wochen bis hin zum terminalen Nierenversagen
• Chronischer Verlauf: Übergang in eine chronische Nierenerkrankung mit einer progredienten Vernarbung der Glomeruli (Glomerulosklerose) und einer Abnahme der Nierenfunktion, wodurch schließlich eine Dialyse oder Nierentransplantation notwendig wird

• Nicht entzündliche (degenerative) Glomerulopathien mit nephrotischem Syndrom:
  • Diabetische Nephropathie (Kimmelstiel-Wilson-Glomerulosklerose), hypertensive Nephropathie
    • Häufigste Ursachen für Glomerulopathien bei älteren Menschen
    • Oft ungünstige Prognose, insbesondere bei unbehandeltem Diabetes mellitus und/oder unbehandelter arterieller Hypertonie
    • Häufigste Ursachen für chronische Nierenerkrankungen (CKD)
  • Nierenamyloidose
  • Leichtkettenerkrankung bei Plasmozytom
  • Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS)
• Nierenzellkarzinom mit Hämaturie
• Alport-Syndrom mit Hämaturie und Proteinurie: 
  • X-chromosomal oder autosomal-rezessiv vererbte Mutation im Kollagen IV-Gen (positive Familienanamnese)
  • Manifestation in Kindheit/Jugend
  • Typische Trias:  
    1. 1. Progrediente Nierenfunktionsabnahme 
    2. 2. Sensorineuraler Hörverlust 
    3. 3. Augenveränderungen (z.B. Linsentrübung, Retinopathie)

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