Gluconeogenese

1. Pyruvat-Carboxylase-Reaktion

• Reaktion: Carboxylierung von Pyruvat zu Oxalacetat
• Enzym: Pyruvatcarboxylase
• Coenzym: Biotin
• Ort: Mitochondrium
• Energie: Verbrauch von 1 ATP
• Regulation: Aktivierung durch Acetyl-CoA

Das aus Pyruvat entstandene Oxalacetat muss für die weiteren Schritte der Gluconeogenese ins Zytosol transportiert werden. Dies erfolgt unter anderem durch den Malat-Aspartat-Shuttle:

• Malatdehydrogenase: Die Malatdehydrogenase im Zytosol oxidiert NADH + H⁺, indem sie es zur Reduktion von Oxalacetat zu Malat verwendet
• Malattransport in die Mitochondrien: Malat kann die äußere Mitochondrienmembran durch einen speziellen Transporter passieren und wird im Inneren der Mitochondrien wieder zu Oxalacetat reduziert.
• Oxalacetat-Aspartat-Umwandlung: Im Inneren der Mitochondrien wird Oxalacetat zu Aspartat transaminiert, wodurch α-Ketoglutarat aus Glutamat gebildet wird
• Aspartat-Transport in den Zytosol: Das neu gebildete Aspartat kann die Mitochondrienmembran verlassen und in das Zytosol gelangen
• Rückumwandlung zu Oxalacetat: Im Zytosol wird das Aspartat zu Oxalacetat transaminiert, wobei Glutamat aus α-Ketoglutarat entsteht. Dieses Oxalacetat kann dann durch die Malatdehydrogenase zu Malat reduziert werden

Malat-Aspartat-Shuttle:

Ebenfalls ist die Umwandlung von Oxalacetat in Citrat möglich:

• Reaktion für den Transport
  • Oxalacetat + Acetyl-CoA → Citrat (Enzym: Citratsynthase)
• Nach der Membranpassage (Im Cytosol)
  • Spaltung von Citrat → Oxalacetat + Acetyl-CoA (Enzym: ATP-abhängige-Citratlyase)

2. Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-Reaktion

• Reaktion: Oxalacetat + GTP ⇌ Phosphoenolpyruvat (PEP) + GDP + CO₂
• Enzym: Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEP-CK)
• Ort: Zytosol
• Energiebilanz: Verbrauch von 1 GTP
• Umgeht die Pyruvatkinase-Reaktion der Glycolyse, treibt die Gluconeogenese voran

3. Enolase-Reaktion

• Reaktion: Phosphoenolpyruvat + H₂O ⇌ 2-Phosphoglycerat
• Enzym: Enolase

4. Phosphoglyceratmutase-Reaktion

• Reaktion: 2-Phosphoglycerat ⇌ 3-Phosphoglycerat
• Enzym: Phosphoglyceratmutase.

5. Phosphoglyceratkinase-Reaktion

• Reaktion: 3-Phosphoglycerat + ATP ⇌ 1,3-Bisphosphoglycerat + ADP
• Enzym: Phosphoglyceratkinase

6. Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase-Reaktion

• Reaktion: 1,3-Bisphosphoglycerat + NADH ⇌ Glycerinaldehyd-3-phosphat + NAD⁺ + P_i
• Enzym: Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase

7. Triosephosphatisomerase-Reaktion

• Reaktion: Glycerinaldehyd-3-phosphat ⇌ Dihydroxyacetonphosphat
• Enzym: Triosephosphatisomerase

8. Aldolase-A-Reaktion

• Reaktion: Glycerinaldehyd-3-phosphat + Dihydroxyacetonphosphat ⇌ Fructose-1,6- bisphosphat
• Enzym: Aldolase A

9. Fructose-1,6-Bisphosphatase-Reaktion

• Reaktion: Fructose-1,6-bisphosphat + H₂O → Fructose-6-phosphat + P_i
• Enzym: Fructose-1,6-Bisphosphatase
• Umgeht die Phosphofructokinase-1 der Glycolyse 

10. Glucose-6-Phosphat-Isomerase-Reaktion

• Reaktion: Fructose-6-phosphat ⇌ Glucose-6-phosphat
• Enzym: Glucose-6-Phosphat-Isomerase 

11. Glucose-6-Phosphatase-Reaktion

• Reaktion: Glucose-6-phosphat + H₂O → Glucose + P_i
  • Umgehungsreaktion der Hexokinase (1. Reaktion der Glycolyse)
• Enzym:
  • Glucose-6-Phosphatase (nur in Leber und Niere vorhanden)
  • Funktion: Freie Glucose wird in die Blutbahn abgegeben (z. B. über GLUT2) zur Versorgung anderer Zellen (z. B. Nervenzellen, Erythrozyten, Nierenmarkzellen)
  • Im Muskel fehlt die Glucose-6-Phosphatase:
    • Glucose-6-Phosphat bleibt im Muskel
    • Dient nur dem muskeleigenen Energiebedarf
• Ort:
  • Glattes endoplasmatisches Retikulum (sER)
  • Ablauf:
    • Glucose-6-Phosphat-Translokase: Transportiert Glucose-6-Phosphat ins sER
    • Glucose-6-Phosphatase: Spaltet Glucose-6-Phosphat auf der luminalen Seite des sER
    • GLUT7: Transportiert die freigesetzte Glucose aus dem sER ins Zytosol
    • GLUT2: Abgabe von Glucose ins Blut

Reaktionen der Gluconeogenese:

Gluconeogenese ist die Synthese von Glucose aus Nicht-Kohlenhydrat-Vorstufen. 

• Substrate der Gluconeogenese:
  • Glucogene Aminosäuren:
    • Deren Kohlenstoffgerüste werden nach Transaminierung genutzt (z. B. in der Niere)
• Lactat:
  • Entsteht in der anaeroben Glycolyse und wird vor allem in der Leber verwertet
• Glycerin:
  • Abbauprodukt von Triacylglycerinen, vorrangig in der Leber genutzt
• Eintritt in den Stoffwechselweg:
  • Substrate werden entweder:
    • In Pyruvat (Startpunkt der Gluconeogenese) umgewandelt
    • Oder als Oxalacetat oder Dihydroxyacetonphosphat (DHAP) in den Stoffwechsel eingeschleust

Lactat (C3-Körper):

• Entstehung:
• In der anaeroben Glycolyse (z. B. im Muskel)
• Verstoffwechselung:
• Wird ins Blut abgegeben, von der Leber aufgenommen und dort zu Pyruvat umgewandelt
• Enzym: Lactat-Dehydrogenase
• Pyruvat gelangt in die Gluconeogenese

Cori-Zyklus:

1. Muskel: Produziert Lactat (anaerobe Glycolyse) und gibt es in die Blutbahn ab
2. Leber: Nimmt Lactat auf und wandelt es in Glucose um (Gluconeogenese)
3. Glucose: Wird ins Blut abgegeben
4. Muskel: Nimmt Glucose wieder auf, erneut anaerobe Glycolyse

Glucogene Aminosäuren sind Aminosäuren, die zu Pyruvat oder zu Metaboliten des Citratzyklus abgebaut werden und zur Gluconeogenese beitragen. Alle proteinogenen Aminosäuren, außer Lysin und Leucin, sind glucogen.

Mechanismus:

1. Transaminierung:

• Glucogene Aminosäuren werden in Ketosäuren umgewandelt 

2. Eintritt in den Citratzyklus:

• Ketosäuren dienen als Intermediärprodukte des Citratzyklus 

3. Oxalacetatbildung:

• Intermediärprodukte des Citratzyklus werden zu Oxalacetat umgewandelt 

4. Gluconeogenese:

• Oxalacetat wird aus dem Citratzyklus abgezweigt und in Glucose umgewandelt
• Mengenverhältnis:
  • Zum Aufbau von 1 Molekül Glucose (C6) werden 2 Moleküle Aminosäuren (C3) benötigt
• Beispiele:
  • Aspartat: Über AST (Aspartattransaminase) → Oxalacetat → Gluconeogenese
  • Alanin: Über ALT (Alanintransaminase) → Pyruvat → Gluconeogenese
  • Glutamat: Über Glutamat-Dehydrogenase → α-Ketoglutarat → Citratzyklus → Gluconeogenese

Glycerin (C3-Körper):

• Quelle: Abbau von Triacylglycerinen
• Umwandlung:
  • Enzym: Glycerinkinase.
  • Glycerin → Glycerin-3-Phosphat (unter ATP-Verbrauch).
• Bedeutung: Glycerin-3-Phosphat ist ein Zwischenprodukt der Gluconeogenese 

Propionyl-CoA (C3-Körper)

• Quelle: Abbau von:
  • Ungeradzahligen Fettsäuren.
  • Aminosäuren (z. B. Isoleucin, Methionin, Threonin, Valin)
• Umwandlung:
  • Propionyl-CoA → Methylmalonyl-CoA → Succinyl-CoA (abhängig von Biotin und Cobalamin)
  • Succinyl-CoA wird im Citratzyklus zu Oxalacetat umgewandelt → Gluconeogenese

Schlüsselenzyme der Gluconeogenese

• Pyruvatcarboxylase:
  • Aktiviert durch Acetyl-CoA (bei verstärktem Fettsäureabbau)
  • Gehemmt durch ADP (bei ATP-Mangel)
• Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEP-CK):
  • Aktiviert durch Glucagon über cAMP und CREB
  • Gehemmt durch Insulin und ADP
• Fructose-1,6-bisphosphatase:
  • Aktiviert durch Citrat
  • Gehemmt durch AMP und Fructose-2,6-bisphosphat
• Glucose-6-phosphatase:
  • Aktiviert durch Glucagon (indirekt über CREB)
  • Gehemmt durch Insulin

Hormonelle Regulation

• Insulin (hoher Blutzuckerspiegel):
  • Hemmt Gluconeogenese:
    • Allosterisch: Erhöht Fructose-2,6-bisphosphat (hemmt Gluconeogenese).
    • Genregulation: Reduziert Expression der Schlüsselenzyme
  • Stimuliert Glycolyse und Glycogensynthese
• Glucagon (niedriger Blutzuckerspiegel):
  • Fördert Gluconeogenese:
    • Allosterisch: Senkt Fructose-2,6-bisphosphat (entfernt Hemmung der Gluconeogenese)
    • Genregulation: Aktiviert CREB, fördert Transkription von Schlüsselenzymen
  • Hemmt Glycolyse
• Adrenalin:
  • Erhöht die Gluconeogenese in der Leber (ähnlich wie Glucagon)
• Glucocorticoide (z. B. Cortisol):
  • Erhöhen die Expression von Enzymen der Gluconeogenese
  • Fördern den Abbau von Muskelproteinen, um glucogene Aminosäuren bereitzustellen

Regulation über Fructose-2,6-bisphosphat

• Wirkung:
  • Aktiviert Glycolyse (über PFK-1)
  • Hemmt Gluconeogenese (über Fructose-1,6-bisphosphatase)
• Insulin: Erhöht Fructose-2,6-bisphosphat → Glycolyse wird gefördert
• Glucagon: Senkt Fructose-2,6-bisphosphat → Gluconeogenese wird gefördert