Glycolyse

1. Hexokinase-Reaktion

• Reaktion: Phosphorylierung von Glucose zu Glucose-6-Phosphat
  • Sie ist irreversibel und stark Exergon.
• Bedeutung: Die Phosphorylierung verhindert, dass Glucose die Zelle wieder verlässt, da Glucose-6-Phosphat keinen spezifischen Transporter hat
• Enzyme:
  • Hexokinase: Kommt in allen Körperzellen vor, hat eine hohe Affinität (niedriger KM-Wert) zu Glucose. Sie unterliegt einer Feedbackhemmung durch ihr Produkt, Glucose-6-Phosphat
  • Glucokinase: Kommt vor allem in der Leber und den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse vor. Sie hat eine geringere Affinität für Glucose (höherer KM-Wert) und wird nicht durch Glucose-6-Phosphat gehemmt. Glucokinase wird durch Insulin stimuliert, was die Glucoseaufnahme in der Leber fördert
• Energiebilanz: Verbrauch von 1 ATP

2. Glucose-6-Phosphat-Isomerase-Reaktion

• Reaktion: Umwandlung von Glucose-6-Phosphat (Aldose) zu Fructose-6-Phosphat (Ketose)
• Enzym: Glucose-6-Phosphat-Isomerase

3. Phosphofructokinase-1 (PFK-1)-Reaktion

• Reaktion: Phosphorylierung von Fructose-6-Phosphat zu Fructose-1,6-Bisphosphat
• Bedeutung: Diese Reaktion ist der Schrittmacher der Glycolyse. Sie ist irreversibel und stark Exergon
• Enzym: Phosphofructokinase-1 (PFK-1; Schrittmacherenzym)
• Energiebilanz: Verbrauch von 1 ATP
• Regulation:
  • Aktiviert durch AMP und ADP sowie Fructose-2,6-Bisphosphat und Insulin
  • Gehemmt durch hohe ATP-Spiegel (Energieüberschuss) und Citrat (Hinweis auf ausreichend Substrat für den Citratzyklus)

4. Aldolase-A-Reaktion

• Reaktion: Spaltung der Hexose Fructose-1,6-Bisphosphat in zwei Triosephosphate – Dihydroxyacetonphosphat (DHAP) und Glycerinaldehyd-3-Phosphat (GAP)
• Enzym: Aldolase
• Wichtig: DHAP und GAP sind Strukturisomere, jedoch wird nur GAP direkt in der Glycolyse weiterverarbeitet

5. Triosephosphat-Isomerase-Reaktion

• Reaktion: Isomerisierung von DHAP zu GAP, damit beide Produkte der Aldolase-Reaktion in der Glycolyse verwertet werden können
• Enzym: Triosephosphat-Isomerase

6. Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase-Reaktion

• Reaktion: Oxidation von GAP zu 1,3-Bisphosphoglycerat (1,3-BPG) unter Reduktion von NAD⁺ zu NADH + H⁺
• Enzym: Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase
• Coenzym: NAD⁺
• Energiebilanz: Energie aus der Oxidation wird in die Bildung einer Säureanhydridbindung in 1,3-BPG investiert
• Regulation: Hohe NADH-Konzentrationen hemmen die Glycolyse, da NAD⁺ als Elektronenakzeptor in der Reaktion essenziell ist

7. Phosphoglycerat-Kinase-Reaktion

• Reaktion: Übertragung einer Phosphatgruppe von 1,3-BPG auf ADP zur Bildung von 3-Phosphoglycerat und ATP
• Enzym: Phosphoglycerat-Kinase
• Energiebilanz: Substratkettenphosphorylierung, direkter Gewinn von 1 ATP pro GAP (insgesamt 2 ATP pro Glucosemolekül)

8. Phosphoglycerat-Mutase-Reaktion

• Reaktion: Umlagerung der Phosphatgruppe von 3-Phosphoglycerat zu 2-Phosphoglycerat
• Enzym: Phosphoglycerat-Mutase

9. Enolase-Reaktion

• Reaktion: Dehydratisierung (Abspaltung von Wasser) von 2-Phosphoglycerat zu Phosphoenolpyruvat (PEP)
• Enzym: Enolase
• Bedeutung: PEP besitzt ein hohes Gruppenübertragungspotenzial, das für die Bildung von ATP in der nächsten Reaktion genutzt wird

10. Pyruvat-Kinase-Reaktion

• Reaktion: Übertragung einer Phosphatgruppe von PEP auf ADP, wodurch Pyruvat und ATP entstehen
  • Sie ist irreversibel und stark Exergon
• Enzym: Pyruvat-Kinase
• Energiebilanz: Bildung von 1 ATP pro PEP (insgesamt 2 ATP pro Glucosemolekül)

• Regulation: Die Pyruvat-Kinase wird durch ATP gehemmt (Energieüberschuss) und durch Fructose-1,6-Bisphosphat stimuliert

   Merke

  Drei Reaktionen der Glycolyse sind irreversibel (stark negative Änderung der freien Enthalpie ΔG) und exergon:

  1. Hexokinase: Glucose → Glucose-6-Phosphat
  2. Phosphofructokinase-1 (PFK-1): Fructose-6-Phosphat → Fructose-1,6-Bisphosphat
  3. Pyruvat-Kinase: Phosphoenolpyruvat (PEP) → Pyruvat

Reaktionen der Glycolyse:

• Unter aeroben Bedingungen (ausreichend Sauerstoff):
  • Reaktion: Pyruvat wird durch oxidative Decarboxylierung in Acetyl-CoA umgewandelt
  • Enzym: Pyruvatdehydrogenase-Komplex
  • Coenzyme: Thiaminpyrophosphat, Coenzym A, Liponsäure, FAD und NAD⁺
  • Energiebilanz: Es entsteht NADH + H⁺, das in der Atmungskette weiterverwendet wird, um ATP zu erzeugen
  • Bedeutung: Acetyl-CoA tritt in den Citratzyklus ein, wodurch die vollständige Oxidation der Glucose ermöglicht wird
• Unter anaeroben Bedingungen (Sauerstoffmangel im Gewebe):
  • Reaktion: Pyruvat wird durch die Lactat-Dehydrogenase (LDH) zu Lactat reduziert
  • Enzym: Lactat-Dehydrogenase (LDH)
  • Coenzym: NADH + H⁺ wird zu NAD⁺ oxidiert, das für die Glycolyse recycelt wird
  • Bedeutung:
    • Endprodukt der anaeroben Glycolyse: Lactat
    • Die Umwandlung regeneriert NAD⁺, das für die Fortführung der Glycolyse benötigt wird
    • Lactat wird unter anaeroben Bedingungen zunächst nicht weiter abgebaut und später z. B. in der Leber wieder zu Pyruvat oxidiert (Cori-Zyklus)
    • Besonderheit in Erythrozyten: Da sie keine Mitochondrien besitzen, können Erythrozyten Pyruvat nur über die LDH-Reaktion abbauen
  • Isoenzyme der Lactat-Dehydrogenase: Es existieren 5 organspezifische Isoenzyme der LDH. Der LDH-Wert im Plasma ist ein wichtiger Marker für Zelluntergang und kann Rückschlüsse auf die Schädigung spezifischer Organe geben (z. B. Herzmuskel bei Myokardinfarkt)

Zusammenfassung der Wege von Pyruvat:

• Aerob: Pyruvat → Acetyl-CoA → Citratzyklus und Atmungskette (vollständige Energiegewinnung)
• Anaerob: Pyruvat → Lactat (kurzfristige Energieversorgung und Recycling von NAD+)

• Gesamtverbrauch: 2 ATP werden in den ersten Phasen der Glycolyse (Hexokinase- und Phosphofructokinase-1-Reaktion) verbraucht
• Gesamtgewinn:
  • 4 ATP werden in späteren Schritten durch Substratkettenphosphorylierung erzeugt (in den Reaktionen der Phosphoglycerat-Kinase und der Pyruvat- Kinase)
  • 2 NADH entstehen in der Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase- Reaktion
• Nettoergebnis:
  • 2 ATP (4 gewonnen – 2 verbraucht)
  • 2 NADH, die in der Atmungskette weiterverwendet werden können (bei aeroben Bedingungen)
• Die Energieausbeute beim Abbau von Glucose hängt von der Sauerstoffverfügbarkeit ab:
  • Aerobe Bedingungen (mit Sauerstoff): Gesamtausbeute 32 ATP pro Glucosemolekül. Dabei werden Glycolyse, oxidative Decarboxylierung von Pyruvat, Citratzyklus und Atmungskette durchlaufen
  • Anaerobe Bedingungen (ohne Sauerstoff): Nur 2 ATP pro Glucosemolekül, da ausschließlich die Glycolyse genutzt wird

Die Regulation der Glycolyse ist ein hochkomplexer Prozess, der durch allosterische Mechanismen, hormonelle Signale und die Energiebedürfnisse der Zelle gesteuert wird. Ein zentrales Molekül bei der Regulation ist Fructose-2,6-Bisphosphat, das die Aktivität der Phosphofructokinase-1 (PFK-1) und damit die Geschwindigkeit der Glycolyse beeinflusst.

Regulationsmechanismen der Glycolyse:

• Allosterische Regulation:
  • Enzyme der Glycolyse (z. B. PFK-1) werden durch Energiezustände reguliert:
    • Stimulatoren: AMP und ADP (zeigen niedrigen Energiezustand an, stimulieren die Glycolyse)
    • Hemmstoffe: ATP und Citrat (zeigen hohen Energiezustand an, hemmen die Glycolyse)
• Fructose-2,6-Bisphosphat:
  • Ein wichtiger allosterischer Aktivator der PFK-1
  • Wird durch das Enzym Phosphofructokinase-2 (PFK-2) synthetisiert
  • Funktionen von Fructose-2,6-Bisphosphat:
    • Aktiviert die Glycolyse, indem es PFK-1 stimuliert
    • Hemmt die Gluconeogenese durch Inhibition der Fructose-1,6- Bisphosphatase
• Phosphofructokinase-2/Fructose-2,6-Bisphosphatase (PFKFB):
  • Ein Tandemenzym mit zwei Funktionen:
    • Kinase-Aktivität: Bildet Fructose-2,6-Bisphosphat aus Fructose-6-Phosphat (fördert Glycolyse)
    • Phosphatase-Aktivität: Baut Fructose-2,6-Bisphosphat zu Fructose-6- Phosphat ab (fördert Gluconeogenese)
• Regulation des Tandemenzyms:
  • Phosphoryliert (durch Protein-Kinase A, z. B. bei Glucagon-Signal): Aktiviert die Phosphatase und hemmt die Kinase → Glycolyse wird gehemmt, Gluconeogenese gefördert
  • Dephosphoryliert (durch Protein-Phosphatase, z. B. bei Insulin-Signal): Aktiviert die Kinase und hemmt die Phosphatase → Glycolyse wird gefördert, Gluconeogenese gehemmt
• Organspezifische Besonderheit:
  • In Herzmuskelzellen führt die Phosphorylierung von PFKFB zur Aktivierung der PFK-2, im Gegensatz zur Leber, wo sie die Kinase-Aktivität hemmt

Einfluss von Insulin:

1.Aktivierung der Phosphodiesterase:

• Insulin aktiviert die Phosphodiesterase, die cAMP zu 5’-AMP abbaut
• Folge: Der cAMP-Spiegel sinkt, was die Aktivität der Protein-Kinase A (PKA) reduziert

2. Dephosphorylierung der PFKFB:

• Insulin fördert die Aktivität der Protein-Phosphatase, die
  die PFKFB (Phosphofructokinase-2/Fructose-2,6-Bisphosphatase) dephosphoryliert
• Im dephosphorylierten Zustand überwiegt die Kinase-Aktivität der PFKFB 

3. Erhöhung der Fructose-2,6-Bisphosphat-Konzentration:

• Die aktive Kinase der PFKFB synthetisiert Fructose-2,6-Bisphosphat aus Fructose-6-Phosphat
• Effekte von Fructose-2,6-Bisphosphat:
  • Aktiviert PFK-1, wodurch die Glycolyse gefördert wird
  • Hemmt Fructose-1,6-Bisphosphatase, wodurch die Gluconeogenese gehemmt
• Effekt: Blutzucker wird gesenkt durch verstärkten Glucoseabbau (Glycolyse) und reduzierte Glucoseneubildung (Gluconeogenese)

Einfluss von Glucagon:

1.Aktivierung der Adenylatzyklase:

• Glucagon bindet an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf der Zelloberfläche und aktiviert die intrazelluläre Adenylatzyklase
• Folge: ATP wird zu cAMP umgewandelt → der cAMP-Spiegel steigt 

2. Aktivierung der Protein-Kinase A (PKA):

• Der erhöhte cAMP-Spiegel aktiviert die PKA 

3. Phosphorylierung der PFKFB:

• Die aktive PKA phosphoryliert die PFKFB, wodurch deren Phosphatase- Aktivität überwiegt

4. Abbau von Fructose-2,6-Bisphosphat:

• Die Phosphatase der PFKFB baut Fructose-2,6-Bisphosphat zu Fructose-6-Phosphat ab
• Effekte von weniger Fructose-2,6-Bisphosphat:
  • Hemmung der PFK-1 → Glycolyse wird gehemmt (weniger Glucoseabbau).
  • Aktivierung der Fructose-1,6-Bisphosphatase → Gluconeogenese wird gefördert (mehr Glucosebildung)

5. Nettoeffekt:

• Gluconeogenese wird stimuliert
• Glycolyse wird gehemmt
• Blutzuckerspiegel steigt

Einfluss von Katecholaminen (v.a. im Herzmuskel):

• Wirkmechanismus:
  • Katecholamine wie Adrenalin und Noradrenalin aktivieren die Adenylatzyklase, was den cAMP-Spiegel erhöht
  • Aktivierte Protein-Kinase A phosphoryliert die PFKFB.
• Effekte:
  • Im Herzmuskel wird die PFKFB an einer anderen Stelle phosphoryliert als in der Leber
  • Phosphorylierte PFKFB im Herzmuskel bleibt als PFK-2 aktiv und synthetisiert Fructose-2,6-Bisphosphat
  • Fructose-2,6-Bisphosphat:
    • Aktiviert die PFK-1 → Glycolyse steigt
    • Ergebnis: Energiebedarf des Herzmuskels wird gedeckt, Blutzucker sinkt