Hämostase (Physiologie)

Nach einer Gefäßverletzung und einem resultierenden Endotheldefekt kommt es zur primären Hämostase (primäre Blutstillung):

Die primäre Blutstillung kann in vier verschiedene Abschnitte unterteilt werden:

1. Thrombozytenadhäsion: Thrombozyten binden an das subendotheliale Kollagen über Gp1a/2a (Gp = Glykoprotein) sowie über Gp1b und vWF (von Willebrand Faktor - wird u.a. vom Endothel gebildet)
2. Thrombozytenaktivierung: Ausbildung von Zellausläufern (Pseudopodien) und Freisetzung von ADP und Thromboxan A₂ (TXA₂), plättchenaktivierendem Faktor (PAF) sowie Serotonin (5-HT)
   1. ADP bindet an den P₂Y₁₂-Rezeptor → Dieser aktiviert die Cyclooxygenase 1 (COX1) → Diese führt zur vermehrten TXA₂-Bildung → Die Freisetzung von TXA₂ verstärkt die Vasokonstriktion und aktiviert weitere Thrombozyten (positive Rückkopplung)
3. Thrombozytenaggregation: Verknüpfung der Thrombozyten über Gp2b/3a und Fibrinogen → Bildung eines thrombozytenreichen „weißen Thrombus“
4. Vaskuläre Blutstillung: Vasokonstriktion vermindert Durchblutung und fördert Thrombozytenaggregation
   1. Im gesunden Gefäßendothel befindet die Cyclooxygenase 2 (COX2), diese stellt PGH₂ her, das über die Prostacyclin-Synthase zu Prostacyclin (PGI₂) wird
      1. Prostacyclin hemmt die Thrombozytenaggregation und sorgt für eine Vasodilatation, während Thromboxan A₂ die Thrombozytenaggregation fördert und für eine Vasokonstriktion sorgt

Das Ziel der sekundären Hämostase (sekundäre Blutstillung) ist die Bildung eines stabilen Gerinnsels. Dieses Gerinnsel besteht aus Thrombozyten und Fibrin. Da sich in diesem Netzwerk Erythrozyten verfangen, wird es als roter Thrombus bezeichnet. 

Fibrin ist unlöslich und kann, verknüpft mit anderen Fibrinmonomeren, ein Fibrinnetzwerk bilden. Fibrin wird durch aktivierte Gerinnungsfaktoren aus dem unlöslichen Fibrinogen hergestellt.

Damit es zur Bildung von Fibrin kommt, müssen verschiedene Gerinnungsfaktoren im Rahmen einer Gerinnungskaskade aktiviert werden. Die Gerinnungsfaktoren bestehen aus Eiweißen, die durch eine Spaltung aktiviert werden.

Die Gerinnungskaskade besteht aus einem intrinsischen und einem extrinsischen Weg sowie einer gemeinsamen Endstrecke, an deren Ende die Verknüpfung der Fibrinmonomere steht. 

Extrinsischer Weg

Der extrinsische Weg beginnt mit einer Bindung von Faktor 7 an den Tissue Faktor (= Faktor 3/Gewebethromboplastin). Tissue Faktor ist ein Transmembranprotein, das an den glatten Muskelzellen und den subendothelialen Fibroblasten exprimiert wird. Im gesunden Gefäß wird dieser durch das Endothel verdeckt. Bei einer Verletzung kommt der im Blut zirkulierende Faktor 7 in Kontakt mit dem Tissue Faktor und wird aktiviert. Der aktivierte Faktor 7a bindet an Faktor 3 und bildet mit Ca²⁺-Ionen und Phospholipiden die sogenannte extrinsische Tenase. Dieser Komplex wird Tenase genannt, da er spezifisch den Faktor 10 aktivieren kann.

Intrinsischer Weg

Der intrinsische Weg beginnt mit der Aktivierung von Faktor 12 durch Kollagen, Kallikrein und Kininogen. Der aktivierte Faktor 12a kann nun den Faktor 11 aktivieren. Der Faktor 11a wiederum aktiviert den Faktor 9. Zusätzlich kommt es zu einer Aktivierung des Faktor 8 durch Thrombin, welches auch als Faktor 2a bezeichnet wird. 

Faktor 9a und Faktor 8a bilden mit Ca²⁺und Phospholipiden die intrinsische Tenase.

Gemeinsame Endstrecke

Die intrinsische und extrinsische Tenase führen zu einer Aktivierung von Faktor 10. Die intrinsische Tenase ist zu 95% verantwortlich, für die Aktivierung von Thrombin, die extrinsische lediglich für 5%.

Zusätzlich kommt es zu einer Aktivierung von Faktor 5 durch Thrombin.

Faktor 10a und Faktor 5a bilden mit Ca²⁺ und Phospholipiden die sogenannte Prothrombinase. Diese spaltetet Prothrombin zu Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen zu Fibrinmonomeren. Des Weiteren aktiviert Thrombin den Faktor 13. Faktor 13a verknüpft die Fibrinmonomere kovalent zu einem Fibrinnetzwerk aus Fibrinpolymeren. 

Es kommt zur Bildung eines stabilen Thrombus aus Thrombozyten, Fibrinpolymeren und Blutzellen.

Thrombozyten

Ein Großteil der Gerinnungskaskade findet auf der Oberfläche der Thrombozyten statt. 
Die negativ geladenen Gerinnungsfaktoren binden über das positiv geladene Ca²⁺ an die negativ geladenen Phospholipide der Thrombozytenmembran. Die Faktoren geraten 
so in eine räumliche Nähe zueinander und können sich gegenseitig spalten und aktiveren.

Einige der Gerinnungsfaktoren werden abhängig von Vitamin K gebildet und daher als Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren bezeichnet. Vitamin K ist ein fettlösliches Vitamin und dient als Kofaktor bei der Herstellung der Gerinnungsfaktoren 10, 9, 7 und 2, sowie der inhibitorischen Proteine C und S. Mittels Vitamin K werden die Gamma-Glutamat-Seitenketten der entsprechenden Gerinnungsfaktoren carboxyliert. Mittels der negativ geladenen Carboxylgruppen können die Gerinnungsfaktoren über das positive Ca²⁺ an die negativ geladenen Phospholipide der Thrombozyten binden.

 Merke

Merkhilfe Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren

Faktoren 10,9,7,2; Proteine C & S = Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren

Merkhilfe: Olympische Spiele 1972 in München

Um ein Gleichgewicht zwischen Blutgerinnung und Gerinnungshemmung zu erreichen, ist ein gegenregulierendes System notwendig. Die Plasmaproteine Antithrombin, Thrombomodulin, ProteinC und Protein S spielen eine entscheidende Rolle in der Gerinnungshemmung.

Antithrombin wird in der Leber hergestellt und hemmt Thrombin und den Faktor 10a sowie im geringeren Maße die Faktoren 9a, 11a und 12a.

Thrombomodulin sitzt auf den Endothelzellen und bindet Thrombin. Es reduziert somit die Verfügbarkeit von Thrombin im Plasma. Gleichzeitig aktiviert es Protein C und Protein S.

Protein C und Protein S werden Vitamin-K-abhängig in der Leber synthetisiert und hemmen den Faktor 5a und den Faktor 8a.

Die Fibrinolyse trägt zur Auflösung von Blutgerinnseln bei. Sie spielt somit eine zentrale Rolle in der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen Blutgerinnung und Auflösung von Blutgerinnseln (Hämostase). Durch die Fibrinolyse können die Blutgefäße frei von Blutgerinnseln gehalten und der Blutfluss aufrechterhalten werden. Die Fibrinolyse fördert die Wundheilung, indem sie den Abbau und die Entfernung von überschüssigem Fibrin ermöglicht.

Die Fibrinolyse beginnt mit der Umwandlung des Plasmaproteins Plasminogen in Plasmin, ein aktives Enzym, das Fibrin abbaut. Diese Umwandlung wird durch verschiedene Aktivatoren katalysiert. Die wichtigsten Katalysatoren sind der Gewebe-Plasminogen-Aktivator (t-PA) und der Urokinase-Typ Plasminogen-Aktivator (u-PA). t-PA wird hauptsächlich von den Endothelzellen der Blutgefäße freigesetzt, während u-PA in verschiedenen Geweben und Zellen gefunden wird.

Regulation der Fibrinolyse

Inhibitoren wie der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) und α2-Antiplasmin spielen eine Schlüsselrolle in der Kontrolle der Plasminaktivität und damit in der Regulierung der Fibrinolyse. Eine übermäßige Fibrinolyse kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen, während eine unzureichende Fibrinolyse zur Bildung von Thrombosen beitragen kann.

Phasen der Fibrinolyse

Initiation:

Die Freisetzung von t-PA aus den Endothelzellen wird durch verschiedene Stimuli, einschließlich Verletzungen der Blutgefäße, hervorgerufen. t-PA bindet an Fibrin im Thrombus und aktiviert Plasminogen zu Plasmin.

Amplifikation:

Plasmin spaltet Fibrin sowie weitere Plasminogenmoleküle, was zu einer verstärkten Plasminaktivität führt und den Abbau des Gerinnsels beschleunigt. Durch den Abbau des quervernetzten Fibrins entstehen lösliche Fibrinspaltprodukte, die als D-Dimere bezeichnet werden. Die D-Dimere dienen als Biomarker für die Aktivierung der Blutgerinnung und der nachfolgenden Fibrinolyse und werden häufig in diagnostischen Tests verwendet, um Hinweise auf thrombotische Ereignisse wie eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenarterienembolien zu finden. Ein erhöhter D-Dimer-Wert im Blut kann auf eine aktive Blutgerinnung und Fibrinolyse hinweisen.

Termination:

Die Aktivität von Plasmin wird durch Plasmininhibitoren wie α2-Antiplasmin begrenzt, um eine übermäßige Gerinnselauflösung und Blutungen zu verhindern.

Thrombozytenaggregationshemmer

• Die Thrombozytenaggregationshemmer werden zur Verhinderung von arteriellen Gefäßverschlüssen verwendet

Antikoagulantien

• Antikoagulantien wie Heparin oder Vitamin-K-Antagonisten können aufgrund des schnellen Blutstroms im arteriellen System nur bedingt wirken und werden daher zur Verhinderung einer Thrombenbildung im venösen System eingesetzt