Hyperparathyreoidismus

Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT):

• Inzidenz: ca. 25−30/100.000 Personen/Jahr
• Geschlecht: ♀ > ♂  (ca. 3:1)
• Alter: Prävalenz steigt mit dem Alter (Häufigkeitsgipfel: 50–60 Jahre)

Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT):

• Häufigste Ursache: Adenome der Nebenschilddrüse (ca. 80-85 %)
  • Solitäre Adenome (ca. 80 %)
  • Multiple Adenome (ca. 5 %)
• Hyperplasie der Nebenschilddrüse (ca. 10-15 %)
• Selten:
  • Karzinome der Nebenschilddrüse
  • MEN-Syndrome

Sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT):

• Renale Genese: Folge einer chronischen Nierenschädigung
• Nicht-renale Genese:
  • Mangel an aktivem Vitamin D (z.B. durch Malabsorption, Lebererkrankungen oder mangelnde Sonnenlichtexposition)
  • Calciummangel (z.B. Verlust durch Medikamente wie Schleifendiuretika)

Tertiärer Hyperparathyreoidismus (tHPT):

Der tertiäre HPT entsteht als Folge eines langjährigen, unbehandelten sekundären HPT. Eine langanhaltende Überstimulation der Nebenschilddrüsen führt im Verlauf zu einer autonomen PTH-Sekretion, sodass trotz einer Normo- oder Hypercalcämie weiterhin vermehrt PTH produziert wird.

Der Begriff Hyperparathyreoidismus umfasst alle Erkrankungen, die mit einem erhöhten Spiegel des Parathormons (PTH) einhergehen. Dabei werden folgende Formen unterschieden:

1. Primärer Hyperparathyreoidismus: primäre Überfunktion der Nebenschilddrüsen → Autonome, unregulierte Überproduktion von PTH
2. Sekundärer Hyperparathyreoidismus: kompensatorisch gesteigerte PTH-Sekretion aufgrund einer chronischen Hypocalcämie und/oder Hyperphosphatämie
3. Tertiärer Hyperparathyreoidismus: autonome Überproduktion von PTH infolge einer langjährigen Überstimulation der Nebenschilddrüsen im Rahmen eines sekundären HPT

Physiologische Grundlagen

PTH-Sekretion: 

Parathormon (PTH) wird von den Hauptzellen der Nebenschilddrüsen gebildet. Die Sekretion wird über calciumsensitive Rezeptoren (CaSR) reguliert. Bei einem Anstieg des Calciumspiegels wird die PTH-Sekretion über den CaSR gehemmt. Sinkt der Calciumspiegel, führt dies zu einer gesteigerten PTH-Sekretion.

 Merke

PTH-Sekretion

• Regulation: Sekretion in Abhängigkeit des extrazellulären Ca²⁺-Spiegels
  • Extrazelluläres Calcium↑ → Aktivierung calciumsensitiver Rezeptoren → PTH-Sekretion↓
  • Extrazelluläres Calcium↓ → Hemmung calciumsensitiver Rezeptoren → PTH-Sekretion↑

Einfluss von PTH auf den Calcium- und Phosphathaushalt:

PTH ist an der Regulation des Calcium- und Phosphathaushalts beteiligt. Seine primäre Aufgabe besteht darin, den Calciumspiegel im Blut konstant zu halten. Dabei unterscheidet man folgende Hauptmechanismen:

• Knochen: Aktivierung der Osteoklasten → Freisetzung von Calcium und Phosphat
• Niere:
  • Ausscheidung von Phosphat und Bikarbonat↑
  • Rückresorption von Phosphat↓
  • Rückresorption von Calcium↑
  • Calcitriolsynthese↑
• Darm: Resorption von Calcium↑ (→ Indirekt über gesteigerte Calcitriolsynthese) 

 Tipp

Merkhilfe: “Parathormon stellt Calcium parat!”

Pathophysiologie

Primärer Hyperparathyreoidismus: 

• Autonome PTH-Produktion durch:
  • Verminderte Sensitivität des calciumsensitiven Rezeptors aufgrund einer verminderten Anzahl an Rezeptoren pro Nebenschilddrüsenzelle und / oder
  • Vermehrte Masse an Nebenschilddrüsengewebe durch eine vermehrte Anzahl an Nebenschilddrüsenzellen
• Folge: pathologische Hypercalcämie und verminderte Serumphosphatspiegel

Sekundärer Hyperparathyreoidismus: 

• Reaktive gesteigerte PTH-Produktion in den Nebenschilddrüsen durch Hypocalcämie und / oder Hyperphosphatämie:
  • Wichtigste Ursache → Chronische Nierenfunktionsstörung:
    • Glomeruläre Filtration↓ → Phosphatretention → PTH-Sekretion↑
    • Calcitriolsynthese↓ → Hypocalcämie → PTH-Sekretion↑

Tertiärer Hyperparathyreoidismus:

• Autonome PTH-Produktion nach chronischer Überstimulation:
  • Langjähriger, unbehandelter sekundärer Hyperparathyreoidismus → Überstimulation der Nebenschilddrüsen → Hyperplasie mit autonomer Hypersekretion von PTH
  • Ähnliche Laborkonstellation wie beim primären Hyperparathyreoidismus (Hypercalcämie, PTH↑)

Primärer und tertiärer Hyperparathyreoidismus

Die Mehrzahl der Patient:innen ist asymptomatisch oder zeigt unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder verminderte Leistungsfähigkeit

Symptome einer Hypercalcämie:

• Niere:
  • Polyurie & Polydipsie (verminderte Konzentrationsfähigkeit der Niere durch Hypercalcämie)
  • Nephrolithiasis (40-50 %) → Calciumphosphat-/Calciumoxalatsteine
  • Selten: Nephrokalzinose
• Gastrointestinaltrakt:
  • Ulcus ventriculi/duodeni (Hypercalcämie → HCl-Sekretion↑)
  • Übelkeit
  • Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust
  • Obstipation
  • Meteorismus
  • Pankreatitis
• Neuromuskuläre Symptome:
  • Muskelschwäche
  • Rasche Ermüdbarkeit
  • Muskelatrophie

• Kognitive und psychische Auffälligkeiten:
  • Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, Stimmungsschwankungen
  • Depressive Verstimmung bis hin zur manifesten Depression

Folgen des erhöhten PTH-Spiegels:

• Knochenabbau↑ → Osteopenie bis hin zur manifesten Osteoporose:
  • Knochen- und Gelenkschmerzen
  • Pathologische Frakturen
  • Osteolysen (z.B. Akroosteolysen an den Fingerknochen)
  • Chondrokalzinose
  • Selten: Ostitis fibrosa cystica generalisata ("braune Tumore")
• Tertiärer Hyperparathyreoidismus: zusätzlich Symptome der Grunderkrankung 

 Tipp

Klassische Symptomtrias: „Stein-, Bein- und Magenpein“!

 Info

Die Mehrheit der Betroffenen (ca. 80 %) mit pHPT ist asymptomatisch oder hat nur unspezifische Beschwerden. Die Diagnose ist daher häufig ein Zufallsbefund. 

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

• Symptome der Grunderkrankung (z.B. chronische Nierenfunktionsstörung), ansonsten meist asymptomatisch
• Ggf. Beschwerden am Bewegungsapparat:
  • Diffuse Knochenschmerzen
  • Pathologische Frakturen
• Pruritus
• Bei Kindern: renaler Minderwuchs

Labor

Die Diagnose eines Hyperparathyreoidismus wird laborchemisch gestellt: 

Weitere Labordiagnostik:

• Bestimmung des Vitamin-D-Spiegels:
  • Die Bestimmung des 25(OH)-Vitamin-D sollte zur Diagnostik eines HPT grundsätzlich erfolgen
  • Vitamin-D-Mangel als häufigste Ursache für einen reaktiv erhöhten PTH-Wert bei Normocalcämie
• Bestimmung der Calciumausscheidung im 24-Stunden-Urin:
  • Bei V.a. primären Hyperparathyreoidismus zum Ausschluss einer familiären hypokalziurischen Hyperkalzämie (FHH)
• Alkalische Phosphatase (spiegelt Ausmaß der Knochenbeteiligung wider)

 Info

Beim sekundären und tertiären Hyperparathyreoidismus sind die Phosphatwerte abhängig von der Nierenfunktion. Im Allgemeinen sind jedoch erhöhte Werte zu beobachten.

 Merke

Während die Calciumkonzentration im Serum beim primären und tertiären Hyperparathyreoidismus i.d.R. erhöht ist, zeichnet sich der sekundäre Hyperparathyreoidismus häufig durch eine Hypocalcämie aus.

Apparative Diagnostik

Eine weiterführende apparative Diagnostik dient einerseits der Therapieplanung und andererseits der Beurteilung und Verlaufsbeobachtung bereits eingetretener Folgeerscheinungen, wie beispielsweise Nierensteine oder eine verminderte Knochendichte.

• Beurteilung der Nebenschilddrüsen (Lokalisationsdiagnostik):
  • Indikation: Adenomsuche bei geplanter Nebenschilddrüsen-Resektion
  • Verfahren:
    • Szintigrafie (99m-Tc-Sestamibi)
    • 18F-Cholin-PET/CT
    • Sonografie der Halsregion (Adenome stellen sich als echoarme Raumforderungen mit echoreichem Saum dar)
• Beurteilung des Skelettsystems:
  • Osteodensitometrie (Erfassung einer Osteopenie / Osteoporose)
  • Röntgen (Beurteilung von Skelettveränderungen)
• Sonografie der Nieren

Weitere Ursachen für eine Hypercalcämie:

• Paraneoplastische Hypercalcämie (Tumorsekretion von PTH-related peptide = PTHrP↑)
• Erkrankungen mit Granulombildung (Sarkoidose, Tuberkulose)
• Familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH)
• Vitamin-D-Intoxikation
• Medikamentös induzierte Hypercalcämie (z.B. Lithium, Thiaziddiuretika)

Differentialdiagnose des sekundären HPT:

Einige Patient:innen mit primärem Hyperparathyreoidismus haben ein normales Serum-Calcium (normocalcämischer primärer Hyperparathyreoidismus). In diesen Fällen ist die Abgrenzung zwischen primärem und sekundärem Hyperparathyreoidismus oftmals schwierig.

• Mögliche Ursachen des normocalcämischen primären HPT:
  • Frühstadium oder unvollständige Ausprägung („forme fruste“) der Erkrankung
  • Primärer HPT bei gleichzeitigem Vitamin-D-Mangel

Primärer Hyperparathyreoidismus

Chirurgische Therapie:

Die operative Entfernung der Nebenschilddrüsen (total oder nur adenomatös vergrößerte Anteile) ist die einzige kurative Therapie des pHPT.

Patient:innen mit einem pHPT sollten unabhängig von ihrem Alter operiert werden. Eine Beobachtung kann ausnahmsweise bei asymptomatischen Patient:innen mit nur gering erhöhten Calciumwerten erfolgen. 

• Verfahren:
  • Parathyroidektomie (subtotal oder total)
  • Das genaue Verfahren richtet sich immer nach der jeweils vorliegenden Ursache
• Intraoperatives PTH-Monitoring empfohlen
• Postoperativ: ggf. Supplementation von Vitamin D und Calcium

Konservative Therapie: 

• Indikation: in der Regel nur bei Kontraindikationen für ein operatives Vorgehen
• Allgemeine Maßnahmen:
  • Ausreichende Flüssigkeitszufuhr
  • Meiden von Thiaziddiuretika und Digitalispräparaten
  • Ausreichende Zufuhr von Vitamin D und Calcium
• Medikamentös:
  • Calcimimetika (z.B. Cinacalcet)
  • Ggf. Bisphosphonate zur Osteoporoseprophylaxe

 Merke

Die Parathyroidektomie ist die einzige kurative Therapieoption bei Patient:innen mit pHPT!

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

Therapie der Grunderkrankung:

• Therapie bei chronischer Nierenfunktionsstörung (häufigste Ursache des sHPT):
  • Phosphatkontrolle:
    • Phosphatarme Diät
    • Ggf. Phosphatbinder (bei erhöhten Calciumspiegeln Bevorzugung calciumfreier Phosphatbinder wie Sevelamer)
  • Substitution von Vitamin D:
    • Bei verminderten Vitamin-D-Spiegeln (25(OH)D <30–50 nmol/l) → Frühzeitige Gabe von Cholecalciferol
    • Bei unzureichender PTH-Senkung und/oder stark eingeschränkter Nierenfunktion → Substitution von aktivem Vitamin D3 (Calcitriol, Alfacalcidol)
  • Engmaschige Überwachung von Calcium, Phosphat und PTH
  • Ggf. Calcimimetika (Cinacalcet):
    • Bindet an den Calcium-sensitiven Rezeptor → Empfindlichkeit des Rezeptors für extrazelluläres Calcium↑ → PTH-Sekretion↓
    • Indikation: persistierend hohes PTH trotz oben genannter Maßnahmen

 Achtung

Ohne Therapie ist ein Übergang in einen tertiären Hyperparathyreoidismus wahrscheinlich!

Tertiärer Hyperparathyreoidismus

Im Falle einer Nichtansprache auf medikamentöse Maßnahmen stellt die chirurgische Entfernung der Nebenschilddrüsen die Therapie der Wahl dar. 

Die Parathyreoidektomie kann subtotal oder total erfolgen. Gegebenenfalls wird sie mit einer Autotransplantation von Nebenschilddrüsengewebe in den Arm verbunden. So kann einerseits eine Restwirkung erzielt werden und andererseits das Gewebe bei einem Rezidiv einfacher entfernt werden.

Hyperkalzämische Krise

 Definition

Die hyperkalzämische Krise ist definiert als ein rascher und ausgeprägter Anstieg des Serumcalciums (>3,5 mmol/l) mit akuten systemischen Symptomen. Sie stellt einen endokrinologischen Notfall dar.

• Seltene, aber lebensbedrohliche Komplikation des Hyperparathyreoidismus
• Symptome:
  • Renal: Polyurie, Polydipsie bzw. akute Einschränkung der Nierenfunktion, ausgeprägte Exsikkose
  • Gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen
  • ZNS: Verwirrtheit, Somnolenz, psychotische Erscheinungen, Koma
  • Kardial: Herzrhythmusstörungen, Bradykardie
• Therapie:
  • Stationäre Aufnahme und intensives Monitoring
  • Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung
  • Volumengabe (NaCl 0,9  %) zur Rehydrierung und Förderung der Calciumausscheidung als erste Maßnahme
    • Falls Volumengabe nicht ausreicht → Forcierte Diurese unter engmaschiger Elektrolytkontrolle
  • Bisphosphonate (ggf. zusätzlich bei schwerer Hypercalcämie)
  • Calcitonin: ggf. vorübergehender Einsatz zur akuten Senkung des Calciumspiegels bis zum Wirkungseintritt der Bisphosphonate
  • Glucocorticoide: Therapie der Wahl bei Vitamin-D-Intoxikation, granulomatösen Erkrankungen und manchen Lymphomen
  • Dialyse: Ultima Ratio bei Nierenversagen oder Misserfolg der bisherigen Therapie