Immunsuppressiva

Immunsuppressiva sind eine heterogene Wirkstoffgruppe, welche an verschiedenen Stellen in die Aktivierung und Proliferation von Immunzellen eingreifen. Da T- und B-Lymphozyten im Rahmen der Immunantwort stark proliferieren, benötigen sie viele DNA-Bausteine wie Purin- und Pyrimidinbasen. Daher ist die Hemmung der Neusynthese von Purin- und Pyrimidinbasen ein wichtiger pharmakologischer Wirkmechanismus der Immunsuppressiva.

Aktivierung der Immunzellen

Physiologie der T-Zell-Aktivierung

1. Antigen-Präsentation
   • Ein Makrophage (antigenpräsentierende Zelle, APZ) nimmt ein Antigen auf, verarbeitet es und präsentiert es auf seiner Oberfläche mit Hilfe des MHCII-Komplexes.
2. Erstes Signal (Antigen-Erkennung)
   • Der T-Zell-Rezeptor (TCR) der T-Helfer-Zelle erkennt den Antigen-MHCII-Komplex auf der APZ.
   • CD3 und CD4 sind Co-Rezeptoren, die die Signalübertragung verstärken.
3. Zweites Signal (Costimulation)
   • CD28 auf der T-Helfer-Zelle bindet an B7 auf der APZ.
   • Diese Bindung liefert das notwendige zweite Signal für die vollständige Aktivierung der T-Helfer-Zelle.
4. Intrazelluläre Signalwege
   • Nach der Aktivierung durch das erste und zweite Signal wird Calcineurin aktiviert.
   • Calcineurin dephosphoryliert NFAT, wodurch NFAT in den Zellkern transloziert.
   • NFAT im Zellkern aktiviert die Transkription von Zytokin-Genen, insbesondere Interleukin-2 (IL-2).
5. Autostimulation durch IL-2
   • Die aktivierte T-Helfer-Zelle produziert und sekretiert IL-2.
   • IL-2 bindet an den IL-2-Rezeptor auf derselben T-Helfer-Zelle (Autostimulation) oder auf anderen T-Zellen, was zur weiteren Aktivierung und Proliferation dieser Zellen führt.
6. T-Zell-Proliferation
   • IL-2 aktiviert den mTOR-Signalweg über seinen Rezeptor.
   • Der mTOR-Signalweg fördert die Zellproliferation und das Wachstum der T-Zellen.
7. Transkription von proinflammatorischen Genen
   • NF-κB, ein weiterer Transkriptionsfaktor, wird ebenfalls aktiviert und fördert die Transkription von proinflammatorischen Genen.

Hemmung der T-Zell-Aktivierung

1. Blockade des T-Zell-Rezeptors
   • Muromonab: Bindet an CD3 und verhindert die Aktivierung des T-Zell-Rezeptors durch den Antigen-MHCII-Komplex
2. Hemmung der Autostimulation über IL-2
   • Basiliximab: Blockiert den IL-2-Rezeptor 
3. Calcineurin-Inhibitoren
   • Ciclosporin A: Bindet an Cyclophilin, und der Komplex hemmt Calcineurin.
   • Tacrolimus: Bindet an FKBP12, und der Komplex hemmt ebenfalls Calcineurin.
   • Beide verhindern die Dephosphorylierung und Aktivierung von NFAT, wodurch die Transkription von Zytokin-Genen blockiert wird
4. mTOR-Inhibitoren
   • Sirolimus (Rapamycin) und Everolimus: Binden an FKBP12 und hemmen den mTOR-Signalweg, wodurch die T-Zell-Proliferation unterdrückt wird
5. Glukokortikoide
   • Hemmen die Aktivierung von NF-κB, was die Transkription von proinflammatorischen Genen reduziert und die Immunantwort dämpft

Proliferation der Immunzellen

Hemmung der Proliferation 

Durch die Hemmung der Purinsynthese und anderer Schritte in der DNA-Synthese wird die Fähigkeit der Immunzellen, sich zu teilen und zu proliferieren, stark eingeschränkt. Dadurch kann die Anzahl der aktiven Immunzellen reduziert werden.

• Mycophenolat-Mofetil: Umgewandelt in Mycophenolsäure, welche die IMPDH hemmt, verhindert die Konversion von IMP zu XMP
• Azathioprin: Wird zu 6-Mercaptopurin metabolisiert, welcher die Purinsynthese hemmt durch Hemmung der Thiopurin-Methyltransferase
• Methotrexat: Hemmt die Dihydrofolat-Reduktase und blockiert die Konversion von Dihydrofolat zu Tetrahydrofolat, was die Thymidylat-Synthase und damit die Pyrimidin-Synthese beeinträchtigt
• Cyclophosphamid: Verhindert die DNA-Replikation direkt durch Quervernetzung/
  Alkylierung der DNA

Hemmung der T-Zell-Aktivierung

Hemmung der Proliferation

• Organtransplantation
• Autoimmunerkrankungen (rheumatoide Arthritis, Lupus erythematodes, Psoriasis, etc.)
• Zytostatische Therapie (siehe Artikel Zytostatika)

Es gibt weiterhin eine Vielzahl an biotechnologisch hergestellten Antikörpern, die gezielt in die Immunantwort eingreifen. Sie werden auch Biologicals genannt und enden auf „-mab“, was für „monoclonal antibody“ steht.

 Tipp

Monoklonale Antikörper können nur parenteral verabreicht werden (subkutan oder intravenös).

• Allgemeine Indikationen:
  • Organtransplantation
  • Autoimmunerkrankungen (rheumatoide Arthritis, Lupus erythematodes, Psoriasis, etc.)
  • Malignome

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Antikörper	Zielstruktur	Besonderheiten
Muromonab	CD3 von T-Lymphozyten	Therapie von akuten, steroidresistenten Abstoßungsreaktionen nach Nieren-, Herz- oder Lebertransplantation
Basiliximab	α-Kette des IL-2-Rezeptors	Akute Abstoßungsreaktion (Leber und Nieren-transplantation)
TNF-alpha-Inhibitoren Infliximab Adalimumab Etanercept	TNF-alpha Akute-Phase-Protein Fieberinduktion (IL1, IL6) Aktivierung von Immunzellen, Steigerung der Gefäßpermeabilität	Rheumatoide Arthritis Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CEDs) Spondylitis ankylosans  (Morbus Bechterew) Psoriasis-Arthritis CAVE: Nebenwirkungen und Kontraindikationen
Rituximab	CD20 auf B-Lymphozyten → Vorübergehende Elimination der B-Zellen und damit Reduktion autoreaktiver Antikörper	Für die Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen entwickelt In Kombination mit MTX auch bei schwerer Rheumatoider Arthritis einsetzbar
Natalizumab	Alpha4-Integrin	Therapie einer aktiven und schubförmig verlaufender Multiplen Sklerose (MS) Cave: Risiko für progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) durch das JC-Virus erhöht
Alemtuzumab	CD52	Therapie der MS und der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL)
Omalizumab	IgE	Therapie des allergischen Asthma bronchiale (Stufe V)

 Info

Kontraindikationen:

• Akute Infektion
• Chronische Infektionen (bspw. Tuberkulose) → Gefahr einer Reaktivierung
• TNF-alpha hat eine zentrale Funktion in der Abwehr von Tuberkuloseerregern
• Multiple Sklerose (MS) → Progression ↑
• Malignome → Erhöhtes Risiko (Lymphome ↑)
• Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) → Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko

CAVE: Vor dem Therapiestart mit TNF-alpha-Inhibitoren sollte eine latente Tuberkulose mit einem Quantiferon-Test ausgeschlossen werden.

 Tipp

Es ist wichtig, regelmäßig den Impfstatus von Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, zu überprüfen und die Impfungen gemäß den STIKO-Empfehlungen aufzufrischen!