Leber und biliäres System - Physiologie

Die Gallenflüssigkeit hat folgende wichtige Funktionen: 

• Ausscheidungsfunktion von schlecht-wasserlöslichen Stoffen wie Bilirubin und vielen Medikamenten
• Fettverdauung: Die Galle bildet Mizellen und erleichtert so die Lipidresorption
• Aufnahme der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K (Merkwort: „EDEKA“)
• Neutralisierung des sauren Verdauungsbreis aus dem Magen: Galle enthält neutralisierendes Bikarbonat 

Übersicht: 

In den Hepatozyten wird die Primärgalle gebildet und in den Gallengängen zur Sekundärgalle modifiziert. Etwa 900 ml pro Tag verlassen täglich die Leber. Die Hälfte der Lebergalle gelangt direkt in das Duodenum. Die andere Hälfte wird in der Gallenblase zehnfach zur Blasengalle konzentriert.

Primärgalle: 

Die Primärgalle wird in den Hepatozyten gebildet. Die Hepatozyten sind polarisiert, was bedeutet, dass sie unterschiedliche Oberflächenbereiche besitzen: die sinusoidale Oberfläche, die dem Blut zugewandt ist, und die kanalikuläre Oberfläche, die zur Bildung der Gallenkanälchen beiträgt. Die Hepatozyten haben viele Mitochondrien und ein ausgeprägtes endoplasmatisches Retikulum und einen ausgeprägten Golgi-Apparat. Dies ermöglicht die effiziente Synthese und Sekretion von Gallenbestandteilen.

Die Zusammensetzung der Primärgalle umfasst Gallensäuren, Cholesterin, Phospholipide, insbesondere Lecithin, und Bilirubin sowie Abbauprodukte von Medikamenten und Giftstoffen. 

Die Gallensäuren, die aus Cholesterin in einem mehrstufigen enzymatischen Prozess synthetisiert werden sind der wichtigste Bestandteil der Galle. 

Cholesterin und Phospholipide tragen ebenfalls zur Zusammensetzung der Galle bei und helfen, die Löslichkeit der verschiedenen Bestandteile zu gewährleisten. 

Bilirubin, ein Abbauprodukt des Hämoglobins, wird in den Hepatozyten konjugiert und anschließend in die Galle ausgeschieden. 

Der Transport und die Sekretion dieser Bestandteile in die Gallenkanälchen erfolgen aktiv und sind energieabhängig. Hier spielen die ATP-bindenden Kassettentransporter (ABC-Transporter) eine entscheidende Rolle. 

Gallensäuren:

Die Gallensäuren sind ein Endprodukt des Cholesterinstoffwechsels. Sie sind für die Fettaufnahme und die Fettverdauung notwendig. Die primären Gallensäuren Cholsäure und Chenodesoxycholsäure entstehen durch die Wirkung der Cholesterol-7α-hydroxylase und weiterer Hydroxylasen. Sie liegen nicht frei, sondern konjugiert mit Taurin und Glycin vor. In der Galle liegen sie überwiegend als Anionen in Form von Gallensalzen vor.

Sekretion:

Gallensalze werden unter ATP-Verbrauch durch den Transporter ABCB11 (primär aktiver Transport) in die Gallenkanälchen sezerniert. Dem aktiven Transport der Gallensalze können Wasser und Na⁺ passiv folgen. Außerdem wird ein HCO₃-reiches Sekret von den Gallengangepithelzellen in die Gallengänge sezerniert. Dieser Transportprozess ist sekundär aktiv und wird durch Sekretin stimuliert.

Funktion:

Die Gallensäuren sind stark amphiphil. Das heißt, sie sind lipophil und hydrophil. Hierdurch führen sie zu einer Emulsion der in der Nahrung enthaltenen Fette im Darm. Dies ermöglicht die Aufspaltung der Fette durch Lipasen.

Zusätzlich stellen Gallensäuren den primären Weg des Körpers dar, um überschüssiges Cholesterin auszuscheiden und sind essenziell für die Aufnahme der fettlöslichen Vitamine A, D, E, und K.

Die Gallensäuren werden erst im terminalen Ileum resorbiert und kehren dann über den enterohepatischen Kreislauf zur Leber zurück. Ein kleiner Teil der Gallensäuren wird im Kolon durch Bakterien umgewandelt und geht teilweise verloren

Sekundärgalle:

Nachdem die Primärgalle von den Hepatozyten in die Gallengänge sezerniert wurde, durchläuft sie die intrahepatischen und extrahepatischen Gallengänge. Während dieses Transports wird die Galle modifiziert.

Die Cholangiozyten, die Epithelzellen der Gallengänge, spielen eine zentrale Rolle bei der Modifikation der Galle. Sie sind in der Lage, Wasser und Elektrolyte aus der Galle zu resorbieren und die Galle somit zu konzentrieren. Es resultiert eine Steigerung der Konzentration der Gallensäuren, von Cholesterin und anderen organischen Molekülen. Die maßgebliche Konzentrierung der Galle erfolgt in der Gallenblase. In dieser kann die Galle auf das bis zu zehnfache konzentriert werden. Weiterhin wird Bikarbonat in das Lumen sekretiert. Die Sekretion von Bikarbonat in die Galle hilft, einen alkalischeren pH-Wert zu schaffen, der für die Neutralisierung des sauren Chymus im Dünndarm wichtig ist. Diese Prozesse werden durch verschiedene Hormone und Neuropeptide wie z.B. Sekretin reguliert.

Neurohumorale Regulation:

Hormonelle Kontrolle: Cholezystokinin (CCK), das im Dünndarm als Reaktion auf die Anwesenheit von Fetten und Proteinen freigesetzt wird, stimuliert die Kontraktion der Gallenblase und die Freisetzung von Galle in den Dünndarm. Sekretin, das ebenfalls im Dünndarm freigesetzt wird und ein Hormon ist, fördert die Sekretion von Bikarbonat-reicher Flüssigkeit durch die Cholangiozyten. Dies trägt zur Alkalisierung der Galle bei. Glucagon hat eine stimulierende Wirkung auf die Gallensekretion. Es erhöht das Volumen und die Sekretion der Galle. VIP verstärkt die Sekretion von Wasser und Elektrolyten in den Gallengängen und erhöht dadurch die Menge der sezernierten Galle.

Somatostatin hemmt die Sekretion. Es verlangsamt die Gallensekretion, indem es die Freisetzung von anderen hormonellen Stimulatoren der Gallensekretion wie CCK und Sekretin hemmt. Somatostatin wird bei der Nahrungsaufnahme ausgeschüttet und wirkt als Teil eines negativen Feedback-Mechanismus, um die Sekretionsprozesse zu modulieren.

Nervöse Regulation: Das autonome Nervensystem, insbesondere der Parasympathikus, beeinflusst ebenfalls die Gallensekretion. Eine Vagusnerv- Stimulation fördert die Kontraktion der Gallenblase und erhöht die Gallesekretion.

Feedback durch Gallenbestandteile:

Gallensäurenkreislauf: Die Gallensäuren selbst regulieren ihre eigene Produktion und Sekretion durch einen negativen Feedback-Mechanismus. Eine erhöhte Konzentration von Galle im Darm führt zu einer Hemmung der Produktion von CCK in den I-Zellen des Duodenums. Im Ileum regen die Gallensäuren die Produktion von FGF19 an. Dieses relaxiert die Gallenblasenwand und hemmt die Gallensäuresynthese, sodass nicht noch mehr Galle in den Darm gelangt und neue Gallenflüssigkeit von der Gallenblase aufgenommen werden kann.

Der enterohepatische Kreislauf ist ein essentieller Prozess für die Regulierung und Wiederverwendung von Gallensalzen im Körper. Nur eine geringe Menge der im Darm vorhandenen Gallensalze wird mit dem Stuhl ausgeschieden. Der Großteil (98%) wird rückresorbiert und gelangt über die Leber wieder in das Duodenum.

Nachdem die Gallensalze im Duodenum zur Fettverdauung beigetragen haben, werden sie im terminalen Ileum über den Na⁺-Gallensalz Cotransporter (ASBT) rückresorbiert. Dieser sekundär aktive Transportmechanismus ermöglicht die effiziente Rückgewinnung der Gallensalze, wodurch nur eine geringe Menge (<2 %) mit dem Stuhl ausgeschieden wird. Die resorbierten Gallensalze und Gallensäuren gelangen über die Mesenterialvenen und die Pfortader zurück in die Leber.

In der Leber werden die Gallensäuren und Gallensalze von den Hepatozyten aufgenommen. Dies geschieht über spezifische Carrier-Proteine. Die Leber spielt eine zentrale Rolle in der Regulation des enterohepatischen Kreislaufs. Sie kontrolliert die Synthese von Gallensäuren aus Cholesterin und reguliert somit die Menge der in den Darm sezernierten Gallensäuren. Dieser Prozess dient auch der Ausscheidung von überschüssigem Cholesterin, da Gallensäuren aus Cholesterin synthetisiert werden. Weiterhin konjugiert die Leber die Gallensäuren, wodurch deren Wasserlöslichkeit und die Fähigkeit, Fette zu emulgieren, erhöht wird.

Gallensalze werden durch das Darmmikrobiom dekonjugiert und teilweise zu sekundären Gallensäuren umgewandelt, die entweder resorbiert oder mit dem Stuhl ausgeschieden werden können.

Bilirubin entsteht beim Abbau von Hämoglobin. Bilirubin ist schlecht wasserlöslich und muss daher im Blut an das Bluteiweiß Albumin gebunden transportiert werden (unkonjugiertes Bilirubin). Das unkonjugierte Bilirubin wird in der Leber an Glucuronsäure durch die Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UDPGT) gebunden und liegt so in einer wasserlöslichen Form vor (konjugiertes Bilirubin). In diesem Zustand hat Bilirubin eine gelbliche Farbe. Das konjugierte Bilirubin wird durch aktiven Transport in die Gallenkanälchen abgegeben und kann mit der Galle in den Darm ausgeschieden werden. Im Darm wird das Bilirubin durch anaerobe Bakterien in Urobilinogen und Stercobilinogen gespalten. Das Stercobilinogen wird schließlich zu Stercobilin umgewandelt, das für die braunrote Färbung der Faeces verantwortlich ist. Ca. 10-20% des Bilirubins werden in Form von Urobilinogen und Stercobilinogen über den enterohepatischen Kreislauf wieder aufgenommen. Ca. 85% werden über den Stuhl und nur 1% über den Urin ausgeschieden. Das unkonjugierte Bilirubin wird auch als indirektes Bilirubin und das konjugierte Bilirubin als direktes Bilirubin bezeichnet.

 Info

Klinischer Ausblick: 

Bei einer gestörten Sezernierung des Bilirubins in die Gallenkanälchen kommt es zu einer pathologisch erhöhten Bilirubinkonzentration im Blut. Folglich kommt es zur Gelbfärbung der Skleren und der Haut. Dies wird als Ikterus bezeichnet.