Leberzirrhose

• Geschlechterverteilung: Männer sind häufiger betroffen als Frauen (2:1)
• Inzidenz in westlichen Staaten: ca. 250 Erkrankungen auf 100000 Einwohner

Die Leberzirrhose stellt das Endstadium von vielen verschiedenen Lebererkrankungen dar. Die wichtigsten sind in dieser Tabelle zusammengefasst:

Leberphysiologie

Wichtige Aufgaben der Hepatozyten:

• Bilirubin-Glucuronidierung, Gallesekretion
• Albuminsynthese
• Synthese von Gerinnungsfaktoren
• Entgiftungsfunktion
• Östrogenmetabolismus

Ito-Zellen

• Speicherung von Vitamin A in Lipidtropfen
• Bildung von extrazellulärem Bindegewebe

Pathophysiologie Leberzirrhose

1. Leberinsuffizienz
   1. ↓ Bilirubin-Glucuronidierung→ Ikterus
   2. ↓ Albuminsynthese → Aszites/Ödeme durch reduzierten onkotischen Druck
   3. ↓ Gerinnungsfaktoren → Blutungsneigung, ↑ Quick-Wert/INR 
   4. Entgiftungsfunktion reduziert: ↑ Ammoniak/toxische Metabolite → hepatische Enzephalopathie
   5. ↓ Östrogenmetabolismus → Gynäkomastie, Spider naevi, Palmarerythem, Bauchglatze
   6. ↑ Insulinresistenz→ hepatogener Diabetes mellitus
   7. ↓ Hydroxylierung von Vitamin D3 → sekundärer Hyperpara-thyreoidismus, Osteoporose
   8. ↓ Gallensäuren → Aufnahme fettlöslicher Vitamine ↓
2. Portale Hypertension
   1. → Aszites durch erhöhten hydrostatischen Druck
   2. → portokavale Anastomosen (Umgehungskreisläufe zwischen V. portae und den Venae cavae)
   3. → Splenomegalie ggf. Thrombozytopenie

Allgemeine Symptome:

• Gewichtsverlust
• Müdigkeit
• Konzentrationsschwierigkeiten
• Ikterus:
  • Sklerenikterus: Bilirubin > 2 mg/dl
  • Hautikterus: Bilirubin > 3 mg/dl
• Pruritus (Juckreiz): Verursacht durch die Anhäufung von Gallensäuren im Blut bei Cholestase
• Zunahme des Bauchumfangs → Aszites

Leberhautzeichen:

• Palmarerythem, Plantarerythem
• Spider naevi
• Lackzunge (Atrophie der Zungenpapillen), Lacklippen
• Milchglasnägel/Weißnägel (Störung des Keratinstoffwechsels)
• Dupuytren-Kontraktur (Fibrosierung der Palmaraponeurose)
• Uhrglasnägel
• Foetor hepaticus
• Caput medusae (Erweiterung periumbilikaler Venen)

Endokrine Störungen:

• Männer: Gynäkomastie (DD: Spironolacton Nebenwirkung), Bauchglatze, ↓ Libido
• Frauen: Amenorrhoe

• Anamnese: Risikofaktoren (Alkohol, Drogen, metabolisches Syndrom, etc.), Familienanamnese, Sozialanamnese
• Körperliche Untersuchung: Inspektion (Leberhautzeichen), Auskultation, Perkussion, Palpation (Leberrand, Lebergröße, Milz tastbar, Aszites)
• Laboranalyse des Blutes:
  • Leberschaden:
    • ↑ Transaminasen 
    • Ggf. ↑ AP & GGT (Hinweis auf eine biliäre Zirrhose)
    • ↑ GLDH
    • ↑ indirektes & direktes Bilirubin
  • Lebersyntheseparameter:
    • ↓ Quickwert, ↑ INR
    • ↓ Albumin 
    • ↓ Cholinesterase
  • ↑ Ammoniak (im Spätstadium)
  • ↓ Thrombozyten bei Hypersplenismus, 
  • Anämie
    • Makrozytär: bei Vitamin-B12-/Folsäure-Mangel
    • Mikrozytär: bei chronischer Blutung aufgrund der Gerinnungsneigung
  • Ggf. Glukose im Serum, HbA1c
  • Ggf. ↑ Kreatinin & Harnsäure, Elektrolytstörungen (Hyponatriämie, Hypokaliämie)
  • Serumelektrophorese: ↓ Albumin, ↑ γ-Bande 
• Sonografie: Zeichen einer Leberzirrhose
  • Inhomogenes Leberparenchym mit Regeneratknötchen, höckrige Leberoberfläche, abgerundeter Leberrand
  • Portale Hypertension: gestaute V. portae & ggf. Umkehrung des Blutflusses, Splenomegalie, gestaute Umgehungskreisläufe, Aszites
  • Lebergröße: anfangs vergrößert, im Verlauf: Atrophie mit Leberverkleinerung, Hypertrophie des Lobus caudatus (durch eigene Blutversorgung am spätesten von Zirrhose betroffen)
  • Rarifizierte Lebervenen
• Sonografische Elastografie (Fibroscan)/ MR-Elastografie: Quantifizierung des Fibrosegrades
• Weitere Bildgebungsverfahren: CT/MRT 
  • Indikation: insbesondere Abklärung hepatischer Raumforderungen (HCC)
• Invasiv: Leber-Biopsie = Goldstandard 
  • Indikation: Ursachenabklärung bei unklarer Ätiologie
  • Einteilung nach Größe der Regeneratknötchen
    • Makronodulär: >3mm (v.a. bei chronisch progredientem Verlauf)
    • Mikronodulär: 1-3mm (v.a. bei akuten/ schubförmigen Verlauf)

 Achtung

Da bei Leberzirrhose ein deutlich erhöhtes Blutungsrisiko besteht, sollte vor der Biopsie ein Gerinnungsstatus erhoben werden. 

Die Leberzirrhose wird nach dem Child-Pugh-Score in drei Schweregrade (A, B, C) eingeteilt. Nach den Laborwerten der Tabelle gelten folgende Kategorien:

• 5-6 Punkte: Child Pugh A
  • Mortalitätsrisiko bei OP: 10%
  • 1-Jahr-Übelebensrate bei ca. 100%
• 7-9 Punkte: Child Pugh B
  • Mortalitätsrisiko bei OP: 30%
• 10-15 Punkte: Child Pugh C
  • Mortalitätsrisiko bei OP: 82%
  1. 1-Jahr-Übelebensrate bei ca. 45%

 Info

Der MELD-Score (Model for End-stage Liver Disease) ist ein weiterer Score zur Beurteilung des Schweregrads der Leberzirrhose. Er wird für die Priorisierung von Patienten für Spenderlebern genutzt.

• Hepatotoxische Medikamente absetzen
• Behandlung der Grunderkrankung 
  • Therapie der Virushepatitis mit Virostatika
  • Alkoholentzug
  • Immunsuppression bei Autoimmunhepatitis
• Ausreichende Energiezufuhr (Kohlenhydrate, Proteine)
• Vitaminsubstitution:
  • Bei erhöhtem Blutungsrisiko: Vitamin-K-Substitution
  • Bei Alkoholabhängigkeit: Vitamin-B1/6/12-Substitution
  • Osteoporoseprophylaxe mit Vitamin D und Calcium
    • Komplikation: Entstehung einer hepatischen Enzephalopathie (verminderte Ammoniak-Eliminierung in der Leber→ Ammoniak gelangt direkt in V. cava inferior und zum Gehirn
• Therapie der portalen Hypertension:
  • Medikamentös: unselektive Betablocker wie Propranolol (vor allem durch β2-Inhibition)
  • Aszites: Spironolacton, Schleifendiuretika, ggf. therapeutische Punktion
  • TIPS-Implantation (transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt)
    • Indikationen: therapierefraktärer Aszites, rezidivierende Ösophagusvarizenblutung und ggf. Überbrückung der Wartedauer bis zur geplanten Lebertransplantation
• Therapie der Komplikationen: Hepatische Enzephalopathie, Varizen und Varizenblutungen , hepatorenales Syndrom, hepatopulmonales Syndrom, hepatozelluläres Karzinom
• Ultima ratio: Lebertransplantation

 Merke

Screening auf HCC bei Leberzirrhose sollte alle 6 Monate durchgeführt werden!

Die hepatische Enzephalopathie entsteht durch die schädigende Wirkung neurotoxischer Substanzen auf das Gehirn, da die Entgiftungsfunktion der Leber stark eingeschränkt ist oder portosystemische Shunts den Abbau dieser Substanzen verhindern. Die Leberfunktion kann akut (akutes Leberversagen) oder chronisch (Leberzirrhose) eingeschränkt sein.

Trigger-Faktoren

• Infektionen, v.a. spontane bakterielle Peritonitis
• ↓Leberfunktion
• Spontane oder iatrogene portosystemische Shunts bspw. durch TIPS-Anlage (s.o.)
• Pfortaderthrombose
• Elektrolytstörungen (Na↓, K↑), Exsikkose
• GI-Blutung: Blut ist ein hervorragendes Nährmedium für 
  ammoniakbildende Bakterien im Kolon → Ammoniak-Bildung↑↑
• Erhöhter Proteingehalt in Diät
• Obstipation

Klinik

• Neurologisch: Veränderungen des Schriftbildes, Konzentrationsstörungen, Schlafstörungen, Verwirrtheit und Flapping Tremor (Asterixis)
• Vollbild: Coma hepaticum

Diagnostik 

Meist erfolgt die Diagnose aufgrund der typischen Klinik und Anamnese (Trigger, Vorerkrankungen wie Leberzirrhose)

• Ausschluss primärer oder weiterer sekundärer neuropsychiatrischer Pathologien 

Therapie

• Vermeidung von Triggerfaktoren
• Lactulose (Laxans) 
  • Bakterien spalten Lactulose in Fructose und Galactose → Dabei entsteht Milchsäure → pH sinkt → Blockade der bakteriellen Urease 
    → ↓Ammoniaksynthese im Darm 
  • Schnellere Darmentleerung → ↑Ammoniakausscheidung über Stuhl 
• Ornithinaspartat: beschleunigt Harnstoffzyklus (Ammoniak wird schneller zu Harnstoff verstoffwechselt
• Ggf. nicht-resorbierbare Antibiotika wie Rifaximin 
• Bei GI-Blutung: Cephalosporin der 3. Generation (z.B. Ceftriaxon) für 5 Tage 

Die häufigste Ursache für Aszites stellt die Leberzirrhose dar. Daneben können aber auch eine chronische Herzinsuffizienz, Infektionen oder Malignome ursächlich sein.

Pathophysiologie

• Portale Hypertension oder Rechtsherzinsuffizienz: intravasaler hydrostatischer Druck↑
• Durch Albuminmangel: intravasaler onkotischer/kolloidosmotischer Druck↓

→ Entstehung eines Transsudats

 Info

Bei Entzündungen und Malignomen ist die Kapillarpermeabilität gestört. Dadurch kommt es nicht nur zum Austritt von Flüssigkeit, sondern auch von Proteinen in den Aszites. Dementsprechend handelt es sich hier um ein Exsudat.

Klinik

• Vermehrter Bauchumfang, Gewichtszunahme, ggf. Nabelhernie durch erhöhten intraabdominellen Druck

Diagnostik 

• Körperliche Untersuchung: Undulationswelle tastbar bei kontralateralem Anstoßen, lageabhängige Dämpfung des Klopfschalls (wenig sensitiv) 
• Sonografie des Abdomens
• Aszitespunktion: Jeder neu diagnostizierte Aszites sollte zur Ursachenabklärung punktiert werden
  1. Makroskopische Beurteilung (blutig, trüb, klar)
  2. Klinische Chemie: Gesamteiweiß, Albumin, (LDH, Tumormarker)
     • Transsudat: Eiweißgehalt <2,5 g/dl
     • Exsudat: Eiweißgehalt >2,5 g/dl
  3. Zytologie: Zellzahl, Morphologie
     • Segmentkernige Granulozyten >250/μl: spontan bakterielle Peritonitis
  4. Mikrobiologie: Bakterien

Therapie

• Spironolacton, ggf. Schleifendiuretika
• Bei refraktärem Aszites: therapeutische Aszitespunktion (bei >5 Litern Punktat sollte Albumin substituiert werden) oder ggf. TIPS
• Lebensstilanpassung: ↓Natrium in Diät, engmaschige Gewichtskontrolle 

Spontane bakterielle Peritonitis: Durch bakterielle Durchwanderung der Darmwand kann es bei bestehendem Aszites zu einer spontanen bakteriellen Infektion des Peritoneums kommen.

Klinik

Die Symptome sind in der Regel deutlich weniger ausgeprägt als bei der Peritonitis durch Perforation. Bis zu 1/3 der Patient:innen sind symptomlos.

• Diffuse Bauchschmerzen, gespannte Bauchdecke
• Fieber

Diagnostik

• Aszitespunktion vor Antibiotikagabe:
  • Segmentkernige Granulozyten >250/μl: spontan bakterielle Peritonitis (= SBP)

Therapie

• Antibiotikatherapie: Cephalosporine der 3. Generation für 5 Tage i.v. 

Durch erhöhten Pfortaderdruck können sich Ösophagusvarizen im unteren Ösophagus bilden. Durch den lokal erhöhten Druck kann es zur Ruptur und damit zu starker oberer GI-Blutung (Ösophagusvarizenblutung)kommen.

Klinik

• Obere GI-Blutung: Hämatemesis (Bluterbrechen), Meläna (Teerstuhl), Hämatochezie, hämorrhagischer Shock
• Ggf. Oberbauchschmerzen, Aufstoßen, Meteorismus

Diagnostik

Meist erfolgt die Diagnose aufgrund der typischen Klinik.

Therapie

Sofortmaßnahmen: 

• Ziele:
  1. Symptomatisch: Stabilisierung des Kreislaufs
  2. Kausal: Blutung stoppen → Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD)
• Maßnahmen:
  1. Nüchtern lassen
  2. Mindestens zwei großlumige venöse Zugänge legen + Blutentnahme für Blutbild, Bestimmung der Blutgruppe, Gerinnung, Elektrolyte, Nierenfunktion
  3. Volumensubstitution mit kristalloiden Infusionslösungen bspw. mit isotonischen Elektrolytlösungen
     • Keine übermäßige Substitution! → ↑ Pfortaderdruck
  4. Ggf. Erythrozytenkonzentrate (EKs) anhängen
     • Zielwert: Hb um 8g/dl (ein EK erhöht den Hb ca. um 1g/dl)
     • 1 Plasmakonzentrat pro 2 EKs
     • Systolischer Blutdruck von >100 mmHg sollte angestrebt werden
  5. Magensonde legen (um Blut abzuleiten)
  6. Medikamentöse Drucksenkung in Pfortader: Terlipressin (Vasokonstriktion im Splanchnikusgebiet), Somatostatin oder Octreotid
  7. Weitere Medikamente: Antibiotika-Gabe zur Infektionsprophylaxe (i.v. Cephalosporin), PPIs, Vitamin-K-Substitution bei Gerinnungsstörungen
  8. ÖGD zur Diagnostik und Therapie
     • Gabe von Erythromycin i.v. (wirkt prokinetisch und sorgt für bessere Sicht)
     • Endoskopische Ösophagusvarizenligatur (mittels Gummiband)
     • Alternativ Histoacryl-Injektion (“Kleber“)
  9. Prophylaktische Gabe von Lactulose, um hepatischer Enzephalopathie vorzubeugen
  10. Bei nicht beherrschbaren Blutungen mit bereits genannten Verfahren ‚
      → Endoskopisch: Ballontamponade mittels Sengstaken-Blakemore-Sonde (Gefahr der Nekrosenbildung!)
  11. Bei unstillbaren Blutungen oder wiederholt rezidivierender Blutung: 
      TIPS-Anlage (Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt)

Follow-up & Prophylaxe

Patienten mit Leberzirrhose sollten eine Endoskopie zum Screening & Primärprophylaxe vor Ösophagusvarizen erhalten:

• Primärprophylaxe der Ösophagusvarizenblutung (Vermeidung einer Blutung):
  • Propranolol (unselektiver Betablocker)
  • Bei hohem Blutungsrisiko: Child B–C, Gerinnungsstörung, Varizen ab Stadium II nach Paquet 
    → Prophylaktische endoskopische Ösophagusvarizenligatur (Gummibandligatur)
• Sekundärprophylaxe (Vermeidung eines Rezidivs):
  • Propranolol + endoskopische Ösophagusvarizenligatur (Gummibandligatur)
  • Bei Blutung trotz Prophylaxe: TIPS-Anlage

Das hepatorenale Syndrom stellt eine Form der prärenalen akuten Nierenschädigung im Rahmen einer schweren Lebererkrankung (z.B. Leberzirrhose) dar.

Pathophysiologie

Als Ursache wird eine renale Minderperfusion aufgrund von Aszites, portaler Hypertension und Vasodilatation im Splanchnikusgebiet angenommen. 

Es werden zwei verschiedene Typen unterschieden:

• HRS Typ 1: schnelle Nierenschädigung (Serumkreatinin verdoppelt sich auf ≥2,5 mg/dl innerhalb von 2 Wochen) → ungünstige Prognose
• HRS Typ 2: moderate Nierenschädigung (Serumkreatinin zwischen 1,5-2,5 mg/dl) → langsam progredient mit besserer Prognose

Trigger

• Volumenverluste: großvolumige Aszitespunktionen, GI-Blutung, Diuretikatherapie, übermäßiger Einsatz von Laxantien (Lactulose)

Diagnostik

• Hyponatriämie bei normalem absolutem Natrium (Verdünnungshyponatriämie durch vermehrte Wassereinlagerung)
• Durch verminderte renale Perfusion → kompensatorisch vermehrte Natrium- und Wasserretention → erniedrigte Natriumausscheidung im Urin (<10 mmol/l) 

Therapie

• Absetzen von nephrotoxischen Wirkstoffen (NSAR)
• Vermeidung der Triggerfaktoren (rasche Therapie bei Hypovolämie)
• Gabe von Terlipressin (Vasopressin-Analogon) plus Albumin 
• Ggf. TIPS-Anlage
• Nierenersatzverfahren ggf. als Überbrückung bis zur Transplantation
• Lebertransplantation als einzige kurative Option