Lungenkarzinom

• Das Lungenkarzinom ist die zweithäufigste Krebserkrankung bei Männern und die dritthäufigste bei Frauen
• Insgesamt erkranken Männer häufiger
• Die Inzidenz liegt in Europa bei etwa 50/100.000 Einwohner
• Das mittlere Erkrankungsalter liegt beim SCLC bei 67 Jahren und beim NSCLC bei 69 Jahren
• Das Lungenkarzinom geht mit einer hohen Letalität einher → Bei Männern ist das Lungenkarzinom die häufigste, bei Frauen die zweithäufigste Krebstodesursache.

Hauptrisikofaktoren für die Entstehung eines Lungenkarzinoms sind:

• Rauchen: Zigarettenrauch ist für etwa 85% der Lungenkarzinome verantwortlich. Dabei bestimmen die Dauer und die Menge (gemessen in Pack-years = Anzahl Jahre x Anzahl Schachteln pro Tag) des Rauchens das Risiko, ein Lungenkarzinom zu entwickeln, auch Passivrauchen erhöht das Risiko
• Exposition gegenüber beruflichen Karzinogenen: Asbest, Chrom, Arsen, Haloether, ionisierende Stoffe, Nickel, PAH (polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe)
• Exposition gegenüber anderen inhalativen Reizstoffen: Verkehrsabgase, Feinstaub, Radon, etc.
• Genetische Prädisposition: Erkrankung eines Elternteils erhöht das Erkrankungsrisiko für die Kinder
• Lungenerkrankungen mit Ausbildung von Narbengewebe prädisponieren insbesondere zur Entwicklung von Adenokarzinomen: Chronisch-entzündliche Erkrankungen, Tuberkulose 

• Wie bei vielen Erkrankungen wird auch beim Lungenkarzinom ein Zusammenwirken von genetischer Prädisposition und Umweltfaktoren vermutet
• Auf der Grundlage von genetischen Veränderungen und der Exposition gegenüber Risikofaktoren kommt es zur Epitheldysplasie

Einteilung in kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

• Die Unterscheidung in „Kleinzeller“ und „Nicht-Kleinzeller“ erfolgt anhand von histologischen Aspekten, der Zellteilungsrate und dem Wachstumsverhalten
• Da das kleinzellige Lungenkarzinom sehr schnell wächst, hat die Einteilung therapeutische und prognostische Konsequenzen

Histopathologische Klassifikation:

• Die häufigsten histologischen Formen des Lungenkarzinoms sind das Adenokarzinom, das Plattenepithelkarzinom und neuroendokrine Tumore
• Seltenere Formen sind das bronchioloalveoläres Karzinom (auch: Alveolarzellkarzinom, diffus wachsendes Adenokarzinom entlang der Bronchialwände, wenig invasiv), großzellige Karzinome und weitere histologische Mischformen
• Einige Merkmale der wichtigsten histologischen Typen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt

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	Adenokarzinom	Plattenepithelkarzinom	Neuroendokrine Tumore
Anteil	40% aller NSCLC	45% aller NSCLC	Meistens SCLC  Seltener NSCLC
Risikofaktoren	Häufigster Tumor bei Nichtrauchenden Mehr weibliche Patientinnen erkranken	Mehr männliche Patienten erkranken Häufiger bei Raucher:innen
Lokalisation	Häufiger peripheres Wachstum	Häufiger zentrales Wachstum (im Bereich der Haupt- und Segmentbronchien)	Zentrales Wachstum
Pathologie	Drüsen- und Schleimbildung Subtypen: minimal invasiv, präinvasiv, invasiv lepidisch, azinär, mikropapillär	Tumor des Bronchialepithels Subtypen: verhornend, nicht-verhornend, basaloid	Aus neuroendokrinen Zellen der Bronchialschleimhaut Subtypen: kleinzelligen Lungenkarzinom, großzelliges neuroendokrines Lungenkarzinom, Karzinoide
Histologie
	Weitere histologische Typen: Großzelliges Karzinom Histologische Mischformen: Adenosquamöses Karzinom

 Tipp

Tipp: Die Symptome eines Lungenkarzinoms resultieren aus drei Hauptfaktoren:

1. Lokales Tumorwachstum: lokale Invasion ins umliegende Gewebe und Obstruktion der Atemwege
2. Metastasierung: Absiedelungen des Primärtumors in anderen Körperregionen
3. Paraneoplastischen Symptome: durch den Tumor verursachte, systemische Effekte, die nicht direkt durch die lokale Tumorpräsenz oder Metastasen zu erklären sind

1. Lokales Tumorwachstum

• Frühe Symptome können sein:
  • Chronischer Husten
  • Zentraler Tumor: eher Dyspnoe und Stridor durch Obstruktion der Atemwege
  • Peripherer Tumor: eher Thoraxschmerzen durch Infiltration der Pleura
  • B-Symptomatik: Fieber, ungewollter Gewichtsverlust (>10% in den letzten 6 Monaten), Nachtschweiß
  • Lymphknotenschwellungen
• Spätsymptome sind:
  • Hämoptysen: Blutiges Sputum 
  • Pleuraergüsse: Oft blutig 
  • Zeichen der Invasivität: Parese des N. laryngeus recurrens oder des N. phrenicus, Dysphagie bei Kompression des Ösophagus , Heiserkeit, obere Einflussstauung
  • Zeichen der Hypoxämie: Nagelveränderungen (Trommelschlägelfinger, Uhrglasnägel)
  • Tumorkachexie

 Achtung

Es gibt keine spezifischen Frühsymptome des Lungenkarzinoms. Daher sollte bei folgenden Symptomen immer an das Vorliegen eines Lungenkarzinoms gedacht werden: 

• Neu aufgetretene Bronchitis, Asthma bronchiale oder rezidivierende Pneumonien bei Patient:innenenalter >40 Jahre
• Therapieresistente Erkältungen oder persistierender Husten und Patientenalter >40 Jahre 
• Hämoptysen

Spezielle klinische Merkmale bei einzelnen Formen des Lungenkarzinoms:

• Pancoast-Tumor: Peripheres Lungenkarzinom der Pleurakuppel mit Infiltration von Thoraxwand und umliegenden Strukturen
  • Horner-Syndrom durch Infiltration von Strukturen des Ganglion stellatum 
    ➜ Ptosis, Miosis, Pseudoenophthalmus, (ggf. auch Anhidrosis)
  • Infiltration des Plexus brachialis
     ➜ Sensibilitätsstörungen im Schulter- und Armbereich
  • Einengung der Halsvenen ➜ Obere Einflussstauung, Gesichtsödem
  • Ggf. lokale Knochendestruktion 
    ➜ Rippenschmerzen

2. Symptome durch Metastasen

• Lymphogene Metastasen: Lymphknotenschwellungen vor allem hilär und mediastinal
• Hämatogene Metastasierung: 
• Gehirn➜ Kopfschmerzen, Paresen
• Knochen➜ Knochenschmerzen, pathologische Fraktur
• Leber ➜ Appetitlosigkeit, Ikterus, Oberbauchschmerzen
• Nebennieren➜ oft asymptomatisch

3. Paraneoplastische Syndrome

 Merke

Paraneoplastische Syndrome kommen vor allem bei SCLC und neuroendokrinen Tumoren vor. 

• Überproduktion von ADH ➜ Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH): Erhöhte ADH-Spiegel bewirken eine Hyponatriämie, die zu Müdigkeit, Verwirrung und Krampfanfällen führen kann
• Ektope Produktion von ACTH ➜ Cushing-Syndrom: Eine abnormale Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH) durch den Tumor führt zu Symptomen wie stammbetonte Adipositas, Bluthochdruck und Hautveränderungen
• Produktion von IGF-1 ➜ Hypoglykämien: Der Tumor produziert Insulin-ähnliche Wachstumsfaktoren, die zu niedrigen Blutzuckerspiegeln und damit verbundenen Symptomen wie Zittern, Schwitzen und Bewusstseinsverlust führen
• Produktion von Parathormon-ähnlichen Peptiden (PTHrP) ➜ Pseudohyperparathyreoidismus mit Hyperkalzämien: Parathormon-ähnliche Peptide führen zu erhöhten Kalziumspiegeln im Blut, was zu Nierensteinen, Gelenkschmerzen und Ulcus ventriculi (“Stein, Bein und Magenpein“) führen kann
• Produktion von Antikörpern gegen präsynaptische Kalziumkanäle➜ Lambert-Eaton-Syndrom: Myasthenie-ähnlichem Syndrom mit belastungsabhängiger Schwäche der proximalen Extremitäten, tritt meist bereits vor der Diagnose der Tumorerkrankung auf
• Antineuronale Antikörper (Anti-Hu, Anti-Yo) ➜ Paraneoplastische Polyneuropathie und paraneoplastische zerebelläre Degeneration
• Immunologische Reaktion ➜ Polymyositis, Dermatomyositis: Eine Fehlsteuerung des Immunsystems führt zu Entzündungen der Muskeln und der Haut
• Periostale Reaktionen ➜ Hypertrophe pulmonale Osteoarthropathie (Pierre-Marie-Bamberger-Syndrom): Dieses Syndrom umfasst Knochenschwellungen und Schmerzen in den Röhrenknochen, Trommelschlägelfinger und Uhrglasnägel, zu 90 % assoziiert mit dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom
• Hämatologische Veränderungen ➜ Thrombozytose, Thromboseneigung, Phlebitis migrans, Anämie

 Achtung

Da kleinzellige Lungenkarzinome schnell wachsen, kommt der Früherkennung und Frühdiagnostik eine besondere Bedeutung zu. 

Anamnese

• Aktuelle Anamnese: Symptomatik, Verlauf, Begleitsymptomatik, Husten, therapierefraktäre Verläufe von Atemwegsinfektionen
• Vegetative Anamnese: B-Symptomatik mit Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß
• Medikamentenanamnese
• Vorerkrankungen: chronische Erkrankungen, frühere Krebserkrankungen
• Sozialanamnese, Berufsanamnese: Exposition gegenüber inhalativen Schadstoffen
• Risikofaktoren: Rauchen 
• Familienanamnese: Krebserkrankungen in der Familie 

Körperliche Untersuchung

• Allgemeiner Zustand: Beurteilung des Ernährungszustands, Hinweise auf einen Gewichtsverlust (Kleidung sitzt locker, Gürtel enger, Hautfalten)
• Inspektion: Haut und sichtbare Schleimhäute auf Zyanose oder Blässe untersuchen, Überprüfung auf vergrößerte Lymphknoten, insbesondere im Hals- und Klavikularbereich, obere Einflussstauung, Nagelveränderungen
• Palpation: Abtasten der Lymphknotenstationen (Hals, Achseln, supra- und infraklavikulär)
• Perkussion: Bei Pleuraerguss: hyposonor
• Auskultation: Überprüfung auf pathologische Atemgeräusche wie Stridor oder Rasselgeräusche
• Orientierende neurologische Untersuchung 

Labor

• Ausschluss von Differentialdiagnosen:
  • Blutbild, Elektrolyte, Nierenwerte, Leberwerte, LDH
• Bei Verdacht auf eine respiratorische Insuffizienz 
• Tumormarker: Haben nur wenig Relevanz und werden nicht standardmäßig bestimmt, wenn V.a. ein Lungenkarzinom besteht
  • CYFRA-21-2: Kann vor allem bei NSCLC erhöht sein 
  • NSE: Neuronen-spezifische Enolase: kann bei SCLC erhöht sein
  • LDH: Marker für Zellzerfall, kann bei SCLC erhöht sein

Bildgebende Verfahren

• Röntgen-Thorax:
  • Indikation: Immer indiziert als Basisdiagnostik zum Staging des Lungenkarzinoms, Lokalisationsdiagnostik
  • Weitere Informationen zur praktischen Befundung siehe Neoplasien im Röntgen-Thorax
• CT-Thorax:
  • Indikation: Immer indiziert zum Staging des Lungenkarzinoms, Lokalisationsdiagnostik 
  • Durchführung mit Kontrastmittel 
  • Häufig als CT-Thorax + Abdomen durchgeführt (direkter Nachweis von Leber- oder Nebennierenmetastasen

Karzinomverdächtige Befunde in der Bildgebung (Röntgen-Thorax, CT)

• Pulmonale Rundherde
  • Unscharf begrenzte Transparenzminderungen
  • Ggf. mit Einschmelzungen oder nekrotisch verändert
  • Ggf. mit Spiculae (spitze, ausstrahlende Ausläufer)
  • Größenzunahme im Vergleich zu früheren Aufnahmen
  • Keine Verkalkungen
• Stenosierter Bronchus mit distaler Atelektasenbildung, poststenotischer Pneumonie oder poststenotischer Überblähung
• Vergrößerte hiläre oder mediastinale Lymphknoten
• Pleuraerguss

 Achtung

Jeder pulmonale Rundherd gilt bis zum Beweis des Gegenteils als Lungenkarzinom!

Histologische Sicherung der Diagnose

• Indikation: Zur Diagnosesicherung sollte immer eine Biopsie des verdächtigen Rundherdes erfolgen
• Möglichkeiten der Probengewinnung:
  • Transbronchiale Biopsie: Durchführung einer Bronchoskopie mit endobronchialem Ultraschall, auch Feinnadelbiopsie mediastinaler Lymphknoten möglich, ggf. auch transösophageale Biopsie möglich 
  • Transthorakale Biopsien: Bei peripheren Rundherden, CT- oder Sonografie-gesteuert
  • Thorakoskopische Biopsie: VATS = Video assistierte Thorakoskopie mit Probenentnahme, seltener mit offener Thorakotomie 

Staging-Untersuchungen

Nach Diagnosestellung des Lungenkarzinoms durch die histologische Diagnosesicherung, schließen sich Staginguntersuchungen an. Diese dienen der TNM-Klassifikation, Lokalisationsdiagnostik, Ausschluss von Fernmetastasen und Evaluation der Therapiemöglichkeiten.

• CT-Thorax mit Kontrastmittel: 
  • Falls noch nicht bei Primärdiagnostik erfolgt
• Schädel-MRT
  • Indikation: Ausschluss von Hrinmetastasen bei Diagnose eines Lungenkarzinoms mit kurativer Therapieindikation 
  • Alternativ kann auch ein CT des Schädels mit Kontrastmittel durchgeführt werden
• Sonografie der Leber :
  • Indikation: abdominelle Metastasen vor allem Leber- und Nierenmetastasen
• CT-Abdomen: ergänzend zur Abdomensonografie
• Knochenszintigrafie:
  • Indikation: Ausschluss von Knochenmetastasen 
• PET-CT
  • Indikation: Ausschluss von Fernmetastasen; Detektion von Knochenmetastasen; zur Ausbreitungsdiagnostik als Alternative zum CT-Thorax 
    ➜ Durchführung vor allem bei kurativer Therapieindikation zum Ausschluss von Kontraindikationen
  • Sehr sensitiv einen bisher unbekannten Primärtumor detektieren

Pleurapunktion

• Indikation: Maligner Pleuraerguss, zytologische Untersuchung auf maligne Zellen
• Ausschluss einer pleuralen Beteiligung 

Lungenfunktionsdiagnostik

• Indikation: Präoperativ bei kurativem Therapieansatz
• Die Lungenfunktionsdiagnostik sollte immer vor invasiven, diagnostischen und/oder therapeutischen Schritten stehen, da hierdurch die Operabilität überprüft wird
• Patient:innen gelten als operabel und können sich einer Pneumektomie unterziehen, wenn folgende Werte der Lungenfunktionsdiagnostik vorliegen:
  • FEV₁ >2 Liter oder 80% des Sollwertes
  • Diffusionskapazität / DLCO >60% des Sollwertes 
• Für eine Lobektomie gelten ähnliche Grenzwerte:
  • FEV₁ >1,5 Liter oder 80% des Sollwertes 
  • Diffusionskapazität / DLCO > 60% des Sollwertes
• Bei grenzwertigen Befunden kann ergänzend eine Lungenszintigrafie oder eine Spiroergometrie durchgeführt werden

Histopathologie

Genauere histopathologische Untersuchungen nach Biopsie erlauben prognostische Einschätzungen und Hinweise auf Therapiemöglichkeiten 

• Immunphänotypisierung
• Molekularpathologische Untersuchungen: Mutationsanalysen von Tumorzellen, z.B. Untersuchung auf Mutationen von BRAF-V600E-Mutation, EGFR, ALK-Translokationen, PD-L1-Expression, etc. 

• Tuberkulose: Kann Ursache eines pulmonalen Rundherdes sein
• Lungenmetastasen zum Beispiel Mammakarzinome und kolorektale Karzinome
• Pleuramesotheliom: Asbest-assoziierte Krebserkrankung
• Benigne Lungenveränderungen: Fibrome, Chondrome, etc.
• Sarkoidose: kann eine hiläre Lymphadenopathie verursachen
• Andere Ursachen von chronischem Husten: Chronische Bronchitis, COPD, Asthma bronchiale

Therapeutische Strategien bei Lungenkarzinom werden je nach Klassifikation des Tumors und Tumorstadium eingesetzt.

• Vor Therapieentscheidung erfolgt die Besprechung in der Tumorkonferenz
• Einige der Therapieansätze befinden sich noch in klinischer Forschung
• Zusätzliche bestimmende Faktoren sind: 
  • Der Allgemeinzustand der Patient:innen (ECOG)
  • Alter
  • Staging
  • Vorerkrankungen
  • Patient:innenwille

Therapieoptionen

Die Therapie des Lungenkarzinoms beinhaltet die folgenden Therapieansätze:

• Operation: + mediastinale, interlobäre, hiläre Lymphknotendissektion, über VATS oder offene Thorakotomie 
  • Pneumektomie bei zentralen Tumoren
  • Lobektomie/Bilobektomie mit oder ohne Manschettenresektion 
  • Keilresektion: Kleinere, periphere Tumore
• Radiotherapie: Neoadjuvant und adjuvant
• Radiotherapie des Schädels
  • Indikation: Kurativer Therapieansatz des SCLC, wenn sich der Tumor in Remission befindet
• Chemotherapie: Neoadjuvant oder adjuvant 
  • Eingesetzte Substanzen je nach Klassifikation und Therapieregimen: Etoposid, Carboplatin, Cisplatin, Docetaxel, Gemcitabin, Atezolizumab
  • Die Wahl der Chemotherapeutika und ihrer Kombination mit anderen Substanzen wird anhand von histologischen Untersuchungen, Mutationsanalysen und Therapieansprechen getroffen
• PD-L1-Antagonisten (Durvalumab, Pembrolizumab): Bei histologischen Nachweisen von hoher PD-L1-Expression 
• VEGF-Inhibitoren (Bevacizumab, Nintendanib, Ramucirumab): Einsatz auch bei fehlenden Treibermutationen möglich in Kombination mit Chemotherapie
• Individuelle systemische Therapien („Targeted therapies“) nach Mutationsnachweis für folgende Mutationen: 
  • Tyrosinkinase-sensitive EGFR-Mutation: Erlotinib, Afatinib, Gefitinib
  • BRAF-V600E-Mutation
  • ALK-Translokation
  • ROS1-Translokation
  • NTREK-Alteration
  • RET-Alteration
  • cMET-Alteration

Supportive Therapie

• Frühzeitig palliative Therapiekonzepte in Betracht ziehen
• Schmerztherapie (WHO-Stufenschema)
• Behandlung von Knochenmetastasen: Bisphosphonate, Denosumab (Antikörper gegen den RANK-Liganden ➜ hemmt den Knochenabbau durch Osteoklasten), Strahlentherapie
• Pleurodese bei rezidivierenden Pleuraergüssen
• Bronchoskopie: Stentimplantation bei Obstruktion, Ablation oder Koagulation von Tumoranteilen in den Bronchien
• Antiemetische Therapie
• Anxiolytische Therapie 
• Behandlung paraneoplastischer Syndrome

• Da die Diagnose des SCLC meistens spät gestellt wird, kommt häufig nur noch eine systemische Therapie in Betracht
• Die Therapieentscheidung richtet sich nach der Einteilung in very limited, limited und extensive disease (angelehnt an die UICC-Stadien) ➜ Diese Einteilung ist übersichtlicher, um die Therapieentscheidung nach der Ausbreitung des Tumors zu richten
• Das SCLC spricht initial meistens gut auf die Chemotherapie an, besitzt aber schlechte Heilungschancen
• Operation: nur im Stadium der very limited disease ➜ Heilung möglich
• Radiochemotherapie: Neoadjuvant zu Verkleinerung des Tumors, adjuvant
  • Wahl der Chemotherapeutika: Kombination von Cisplatin + Etoposid, Einsatz und Kombination anderer Substanzen möglich
  • Für targeted therapies fehlt es bisher an Ergebnissen in Studien
  • In allen Stadien prophylaktische Schädelbestrahlung 

 Merke

Die Therapieentscheidung wird anhand der UICC-Stadien getroffen.

Kurativer Therapieansatz: Bis Stadium IIIA

• Operation: Radikale Lobektomie mit Lymphknotendissektion
• Alternativen:
  • Parenchymsparende Operationen bei funktioneller Inoperabilität
  • Alternativ: Radiotherapie bei funktioneller Inoperabilität
• Radiotherapie:
  • Lokale Radiatio bei Infiltration der Thoraxwand
  • Neoadjuvante Radiochemotherapie bei Pancoast-Tumor
• Chemotherapie: Adjuvant nach Operation in den Stadien II bis IIIA und N2-Lymphknotenstatus
  • Wahl der Chemotherapeutika ist abhängig von der histologischen Tumorentität und den Treibermutationen
• Therapie mit Durvalumab: Bei PD-L1-positiven Befunden nach Operation 

Palliativer Therapieansatz: Ab Stadium IIIB

• Chemotherapie: Platinhaltig, ggf. + Bevacizumab
  • Häufig eingesetzte Kombination: Cisplatin + Etoposid
• Pebrolizumab, Atezolizumab: Bei hoher Expression von PD-L1 (>50%)
• Individuelle systemische Therapien bei nachgewiesenen Mutationen als Kombinationstherapie zur Chemotherapie oder als Alternative (s.o.)

 Achtung

Der palliative Therapieansatz wird teils schon ab dem Stadium IIIA durchgesetzt ➜ Sobald sehr ausgedehnte oder fixierte Lymphknotenmetastasen vorliegen.

Metastasierung

• Hämatogen: Gehirn, Knochen, Leber, Nebennieren
• Lymphogen: Lymphknoten (mediastinal, supraklavikulär), pulmonal 
• Lymphangiosis carcinomatosa: Verbreitung von Tumorzellen entlang der Lymphbahnen 

Weitere Komplikationen: 

• Nervenschädigung durch Kompression: N. phrenicus, Zwerchfellhochstand
• Maligne Pleuraergüsse
• Pulmonale Blutungen durch Tumoreinbruch
• Lungenembolie

• Die wichtigste Komponente der Prävention ist die Raucherentwöhnung und Vermeidung von Passivrauchen
• Bei Patient:innen mit beruflichen Risiken sollte der Arbeitsschutz überprüft, regelmäßig kontrolliert und wenn nötig verbessert werden, z.B. nach Asbestexposition

• Das Lungenkarzinom besitzt durch die fehlenden Frühsymptome und daraus resultierend späte Diagnosestellung generell eine sehr schlechte Prognose
• Die schlechteste Prognose besitzt das kleinzellige Lungenkarzinom
• Die Prognose ist abhängig von der Klassifikation des Lungenkarzinoms, histologischen Subtypen, Tumorstadium und –größe und vom Allgemeinzustand der Patient:innen 
• Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt zwischen 10 und 20%
• Bei der Diagnosestellung sind nur ca. 35% der Lungenkarzinome noch operabel
• Molekulare Veränderungen, die speizifische Therapieansätze ermöglichen, können die Prognose verbessern

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