Nebennierenrindeninsuffizienz

• Primäre NNR-Insuffizienz:
  • Prävalenz: ca. 100–140 Fälle pro 1 Million Einwohner
  • Inzidenz: ca. 4  pro 1 Million Einwohner pro Jahr
  • Häufigkeitsgipfel: 30.–50. Lebensjahr
• Gesamtprävalenz: ca. 40 / 100 000

Primäre Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison)

 Definition

Die primäre NNR-Insuffizienz ist durch eine chronisch verminderte Hormonproduktion gekennzeichnet, die infolge einer direkten Schädigung oder Zerstörung des Nebennierenrindengewebes entsteht.

Ursachen:

• Autoimmunadrenalitis (ca. 70–90 %) → Häufig im Rahmen eines polyendokrinen Autoimmunsyndroms
• Infektiöse Erkrankungen:
  • Tuberkulose
  • Zytomegalie-Virus-Infektion (insb. bei AIDS-Patient:innen)
  • Meningokokkensepsis mit Waterhouse-Friderichsen-Syndrom (Hämorrhagische Nekrose)
• Primäre Karzinome der Nebennierenrinde oder Metastasen (z.B. Mamma-, Bronchialkarzinom)
• Amyloidose
• Blutungen

Sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz

 Definition

Die sekundäre NNR-Insuffizienz entsteht durch einen Mangel an ACTH infolge einer Schädigung oder Funktionsstörung der Hypophyse. Dadurch kommt es zu einem selektiven Cortisolmangel, während die Mineralocorticoidproduktion typischerweise intakt bleibt.

Ursachen:

• Tumoren
• Verletzungen (z.B. Schädel-Hirn-Traumata)
• Durchblutungsstörungen → Sonderform: Sheehan-Syndrom (postpartale Hypophysennekrose durch Hypovolämie / Schock bei Geburt)
• Entzündliche oder infiltrative Erkrankungen
• Bestrahlungen oder Operationen in der Hypophysenregion

Tertiäre Nebennierenrindeninsuffizienz

 Definition

Die tertiäre NNR-Insuffizienz ist durch eine verminderte Freisetzung von CRH aus dem Hypothalamus gekennzeichnet. Dies ist meist auf eine chronische Therapie mit Glucocorticoiden zurückzuführen. Seltener liegt eine strukturelle Schädigung des Hypothalamus vor. Durch die verminderte Freisetzung von CRH kommt es zu einem sekundären ACTH-Mangel, was wiederum zu einer reduzierten Cortisolproduktion führt.

Ursachen: 

• Häufigste Ursache: langfristige Therapie mit Glucocorticoiden
• Strukturelle/organische Ursachen (selten):
  • Tumoren
  • Traumata oder Blutungen (z.B. Schädel-Hirn-Traumata mit hypothalamischer Beteiligung)
  • Entzündliche oder infiltrative Erkrankungen
  • Chirurgische Eingriffe oder Bestrahlung im Bereich des Hypothalamus

 Merke

In der Praxis ist die Langzeitgabe von Glucocorticoiden mit Abstand die häufigste Ursache einer tertiären NNR-Insuffizienz, die dann auch als „iatrogene Nebennierenrindeninsuffizienz” bezeichnet wird.

 Achtung

Die iatrogene NNR-Insuffizienz ist meist reversibel, allerdings kann das plötzliche Absetzen von Glucocorticoiden zu einer Addison-Krise führen!

Physiologische Grundlagen

Hormone der Nebennierenrinde:

Die Nebennieren setzen sich aus 2 funktionell weitgehend unabhängigen Anteilen zusammen: der Nebennierenrinde und dem Nebennierenmark. 

Die Nebennierenrinde lässt sich wiederum in 3 Schichten unterteilen, die sich sowohl histologisch als auch funktionell voneinander unterscheiden. In jeder Schicht werden unterschiedliche Hormone gebildet. Von außen nach innen differenziert man folgende Abschnitte:

• Zona glomerulosa
• Zona fasciculata
• Zona reticularis

 Tipp

Merkspruch: „Salt, sugar, sex, the deeper you go, the better it gets.“

Die Sekretion von Glucocorticoiden und Androgenen wird über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse gesteuert. Dabei stimuliert das in der Hypophyse exprimierte ACTH die Nebennierenrinde zur Hormonfreisetzung. 

Die Sekretion von Mineralocorticoiden wird hingegen hauptsächlich über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System reguliert. Anders als bei einem Versagen der Nebennierenrinde selbst (primäre NNR-Insuffizienz) wird die Freisetzung von Mineralocorticoiden bei einem ACTH-Mangel im Rahmen der sekundären oder tertiären NNR-Insuffizienz demnach kaum beeinträchtigt.

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse):

Um die pathophysiologischen Vorgänge der Nebenniereninsuffizienz zu verstehen, sind Grundkenntnisse der HPA-Achse essenziell. 

Im Rahmen dieses neuroendokrinen Regelkreises setzt der Hypothalamus Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) frei, welches die Hypophyse zur Sekretion von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) anregt. ACTH stimuliert die Nebennierenrinde zur Produktion und Freisetzung von Glucocorticoiden, wobei Cortisol der wichtigste Vertreter ist.

Cortisol reguliert im Sinne eines negativen Feedbackmechanismus seine eigene Produktion, indem es die Ausschüttung von CRH und ACTH hemmt. Zusätzlich unterdrückt ACTH selbst die Freisetzung von CRH. Durch diese Regulationsmechanismen wird eine übermäßige Cortisolausschüttung verhindert.

Stimuliert wird die CRH-Sekretion insb. durch Hypoglykämie sowie durch physische und psychische Stressoren (z.B. Schmerzen). Auch Katecholamine fördern die Freisetzung von CRH und ACTH und tragen somit zur Stressantwort des Körpers bei.

Bei der Spaltung des Vorläuferproteins Proopiomelanocortin (POMC) entstehen neben ACTH weitere Peptidhormone, darunter das Melanozyten-stimulierende Hormon (MSH) und β-Endorphin. 

Pathophysiologie

Primäre NNR-Insuffizienz (Morbus Addison):

• Zerstörung oder Funktionsverlust der Nebennierenrinde → Verminderte Konzentration der endogenen Glucocorticoide (v.a. Cortisol), Mineralocorticoide (v.a. Aldosteron) und Androgene
  • Cortisolproduktion↓ → Ausfall des negativen Feedbackmechanismus von Cortisol auf die Hypophyse und den Hypothalamus → Kompensatorischer Anstieg von CRH & ACTH
    • ACTH-Überschuss → Vermehrte Freisetzung von MSH durch das Vorläufermolekül POMC → Hyperpigmentierung

Sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz:

• Insuffizienz der Hypophyse → Sekretion von ACTH↓ → Stimulation der Zona fasciculata↓ → Cortisolproduktion↓
  • ACTH ist erniedrigt → Kein Überschuss an MSH → Keine Hyperpigmentierung
  • Die Aldosteronsekretion bleibt relativ erhalten, da diese primär durch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System gesteuert wird

Tertiäre Nebennierenrindeninsuffizienz:

Die Ursache der tertiären NNR-Insuffizienz liegt im Hypothalamus. In der Folge wird zu wenig CRH gebildet, sodass die Hypophyse nicht ausreichend zur Produktion von ACTH angeregt wird. Aufgrund der ähnlichen Pathophysiologie entspricht das klinische Bild der tertiären NNR-Insuffizienz weitgehend dem der sekundären Form.

In den meisten Fällen ist die tertiäre NNR-Insuffizienz auf eine länger andauernde Behandlung mit Corticosteroiden zurückzuführen. Dabei wird die körpereigene Synthese von CRH und somit auch die von ACTH unterdrückt. 

Der anhaltende ACTH-Mangel führt zu einem Verlust trophischer Reize auf die Nebennierenrinde, was im weiteren Verlauf eine Atrophie der Zona fasciculata begünstigt. In der Folge ist die Fähigkeit zur endogenen Cortisolproduktion eingeschränkt.

 Merke

Bei der sekundären und tertiären Form ist die Mineralcorticoid-Sekretion kaum eingeschränkt, da diese weitgehend ACTH-unabhängig ist und hauptsächlich durch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) gesteuert wird.

Symptome einer manifesten NNR-Insuffizienz

• Folgen des Cortisolmangels:
  • Appetitlosigkeit
  • Gewichtsverlust
  • Müdigkeit, Schwäche, Leistungsminderung
  • Depressive Verstimmung, Konzentrationsstörungen
  • Hypoglykämieneigung
  • Stressintoleranz
  • Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen
• Folgen des Aldosteronmangels (bei primärer NNR-Insuffizienz):
  • Arterielle Hypotonie und / oder orthostatische Dysregulation (Freisetzung von Mineralcorticoiden↓ → Retention von Wasser & Natrium in der Niere↓ → Hypovolämie → Hypotonie)
  • Dehydratation
  • Hyponatriämie, Hyperkaliämie
  • Metabolische Azidose
  • Vermehrter Harndrang
  • Salzhunger
• Folge der gesteigerten POMC-Sekretion (bei primärer NNR-Insuffizienz):
  • Pathomechanismus: kompensatorisch gesteigerte Synthese von POMC → MSH-Sekretion↑ → Stimulation der Melanozyten zur Pigmenteinlagerung
  • Hyperpigmentierung der Haut & Schleimhäute (insb. an Druckstellen, Handinnenflächen oder Narben)
• Folge der verminderten POMC-Sekretion (bei sekundärer / tertiärer NNR-Insuffizienz):
  • Blasses Hautkolorit
• Folgen des Androgenmangels (bei Frauen):
  • Libidoverlust
  • Verlust der Sekundärbehaarung 

 Info

In der Regel treten Symptome erst auf, wenn 90 % der Nebennierenrinde zerstört bzw. inaktiv sind.

 Merke

Eine Hyperpigmentierung von Haut und Schleimhäuten beobachtet man nur bei primärer, nicht aber bei sekundärer und tertiärer Nebennierenrindeninsuffizienz.

Anamnese

• Leitsymptome: Müdigkeit und Schwäche, abdominelle Beschwerden, Hypotonie, Gewichtsverlust etc.
• Medikamentenanamnese (insb. Therapie mit Glucocorticoiden)
• Vorgeschichte und Begleiterkrankungen (z.B. Traumata, infektiöse Erkrankungen, chirurgische Eingriffe)

Körperliche Untersuchung 

• Blutdruck: Hypotonie, orthostatische Dysregulation
• Inspektion der Haut & Schleimhäute:
  • Hyperpigmentierung bei primärer NNR-Insuffizienz bzw. blasses Hautkolorit bei sekundärer / tertiärer NNR-Insuffizienz
  • Zeichen eines Volumenmangels (z.B. trockene Schleimhäute, stehende Hautfalten)

Labordiagnostik

• Typische Veränderungen bei NNR-Insuffizienz:
  • Basal-Labor:
    • Cortisol (Serum): <83 nmol/l → NNR-Insuffizienz wahrscheinlich
    • ACTH (Plasma):
      • Primäre NNR-Insuffizienz: ACTH↑
      • Sekundäre / tertiäre NNR-Insuffizienz: ACTH↓ oder normal
  • Evtl. Bestimmung der Plasma-Renin-Konzentration:
    • Primäre NNR-Insuffizienz: Renin↑ (kompensatorisch)
    • Sekundäre / tertiäre NNR-Insuffizienz: Renin normal
  • Elektrolytverschiebungen:
    • Hyponatriämie
    • Hyperkaliämie (bei primärer NNRI durch Aldosteronmangel)
    • Evtl. Hypercalcämie
  • Glucose: Hypoglykämie möglich
  • Anämie, Lymphozytose, Eosinophilie

 Merke

Cortisol & ACTH - Aussagekraft der Basalwerte 

Bei Verdacht auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz stellt die Bestimmung von Cortisol und ACTH einen ersten orientierenden diagnostischen Schritt dar. Die Sekretion beider Hormone unterliegt jedoch einer zirkadianen Rhythmik und wird bedarfsabhängig reguliert. Vor diesem Hintergrund ist die alleinige Bestimmung der Basalwerte zur Diagnosestellung nur eingeschränkt aussagekräftig. Insbesondere bei unklaren oder grenzwertigen Befunden sind dynamische Funktionstests erforderlich, um eine sichere Diagnose stellen zu können.

Funktionstests

ACTH-Kurztest:

• Goldstandard zur Diagnosesicherung
• Prinzip: Verabreichung von synthetischem ACTH → Stimulation der Cortisolproduktion
• Durchführung: Messung des Serumcortisolspiegels → Verabreichung von 250 µg synthetischem ACTH i.v. → Erneute Messung des Serumcortisols nach 30 und 60 Minuten
• Interpretation:
  • Anstieg des Cortisolspiegels auf >25 µg/dl → Normale Nebennierenrindenfunktion
  • Anstieg des Cortisolspiegels <18 µg/dl → Insuffiziente Nebennierenrindenfunktion
  • Graubereich: Anstieg des Cortisolspiegels auf 18-25 μg/dl → Interpretation des Testergebnisses individuell in Zusammenhang mit der Klinik (ggf. Durchführung eines Insulin-Hypoglykämie-Tests)

Mithilfe des ACTH-Kurztests lässt sich nur feststellen, ob die Nebenniere selbst funktionsfähig ist. Zur Differenzierung der Ursache (zentral vs. peripher) dient die zusätzliche Bestimmung von ACTH:

• ACTH↑ + Cortisol↓ → Primäre NNR-Insuffizienz
• ACTH↓ oder normal + Cortisol↓ → sekundäre / tertiäre NNR-Insuffizienz

 Achtung

In den sehr frühen Stadien einer sekundären oder tertiären NNR-Insuffizienz (z.B. nach abruptem Absetzen von Glucocorticoiden) können aufgrund einer noch nicht eingetretenen Nebennierenatrophie falsch-negative Testergebnisse auftreten. In diesen Fällen ist ggf. die Durchführung eines Insulin-Hypoglykämie-Tests erforderlich.

Insulin-Hypoglykämie-Test:

• Indikationen:
  • Überprüfung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Funktion
  • Verdacht auf sekundäre / tertiäre NNRI bei normalem oder unsicherem Cortisol-Basalwert und auffälligem ACTH
  • Verlaufskontrolle nach chirurgischer Entfernung eines ACTH-produzierenden Hypophysenadenoms
  • Verdacht auf Wachstumshormonmangel
• Kontraindikationen:
  • KHK
  • Zerebrovaskuläre Erkrankungen
  • Epilepsie
  • Bekannte schwere Nebennierenrindeninsuffzienz.
• Prinzip: durch Insulingabe wird eine hypoglykämische Stressreaktion ausgelöst → Aktivierung der HPA-Achse (CRH↑ → ACTH↑ → Cortisol↑)
• Durchführung: Blutentnahme (Glucose, Cortisol, ACTH, GH) → Verabreichung von Insulin i.v. (z. B. Humaninsulin 0,1–0,15 IE/kg KG) → Alle 15–30 Min erneute Blutentnahme
• Interpretation:
  • Cortisolanstieg auf >20 µg/dl → Normale Funktion der HPA-Achse
  • Cortisolanstieg <20 µg/dl → Verdacht auf adrenocorticotrope Insuffizienz

Abklärung der Ursache

Labor:

• NNR-Autoantikörper (meist 21-Hydroxylase-Antikörper): bei ca. 80 % der Patient:innen mit Autoimmunadrenalitis nachweisbar (→ Häufigste Ursache der primären NNRI)
• Weitere Autoantikörper bei polyglandulärem Autoimmunsyndrom: z.B. Antiparietalzell-Antikörper, TPO-Antikörper 

Apparative Diagnostik:

• Sekundäre / tertiäre NNR-Insuffizienz: kranielles MRT zum Ausschluss von Raumforderungen (z.B. Hypophysenadenome, Granulome)
• Primäre NNR-Insuffizienz: ggf. CT der Nebennieren zum Ausschluss von Raumforderungen und Infektionen

• Hyponatriämie / Hyperkaliämie anderer Genese (z.B. SIADH)
• Psychiatrisch: Erkrankungen, die zum Gewichtsverlust führen (z.B. Anorexia nervosa, Depression)
• Hypothyreose
• Maligne oder andere konsumierende Erkrankung
• Akutes Abdomen

Glucocorticoidsubstitution:

• Standardpräparat: Hydrocortison (chemische Struktur entspricht der des körpereigenen Cortisols):
  • Tagesdosis (15-25 mg Hydrocortison) wird auf 2-3 Einzeldosen aufgeteilt, um den natürlichen Tagesrhythmus nachzuahmen (z.B. 10-5-5 mg)
  • Bei Belastungen (z.B. fieberhafter Infekt, Operation) muss die Dosis entsprechend erhöht werden
• Alternative zu Hydrocortison: Prednisolon (3-5 mg/Tag) als Einzeldosis

 Achtung

Bei Belastungen kann der Hydrocortisonbedarf des Körpers auf das bis zu Zehnfache ansteigen. In relevanten Stresssituationen muss die Glucocorticoiddosis daher unbedingt angepasst werden.

Mineralcorticoidsubstitution:

• Nur bei primärer NNR-Insuffizienz
• Standardpräparat: Fludrocortison
  • Als morgendliche Einzeldosis (0,05–0,2 mg/Tag)
  • Zielparameter: Serumnatrium und Serumkalium im Normbereich bei normotensiven Blutdruckwerten ohne orthostatische Hypotonie

Androgensubstitution: 

• Bei Frauen mit Libidoverlust und / oder depressiver Symptomatik kann der Einsatz von Dehydroepiandrosteron (DHEA) erwogen werden
  • DHEA als morgendliche Einzeldosis (25–50 mg)
  • Keine Standardtherapie (Wirkung wissenschaftlich nicht eindeutig belegt → Therapie basiert auf der individuellen Einzelfallentscheidung)

Addison-Krise (akute NNR-Insuffizienz)

Ursachen:

• Gesteigerter Bedarf an Glucocorticoiden (z.B. Trauma, Stress, Infektionen)
• Abruptes Absetzen einer Glucocorticoidtherapie
• Stresszustände im Rahmen einer chronischen NNR-Insuffizienz
• Plötzlicher Ausfall der Nebennierenrindenfunktion (z.B. bei NNR-Infarkt)

Klinisches Bild:

• Symptome des Hypocortisolismus (siehe: Nebennierenrindeninsuffizienz - Symptome) - zusätzlich:
  • Akut auftretende, progrediente Schwäche
  • Fieber
  • Oligurie und Exsikkose
  • Hypotonie bis zum Kreislaufschock
  • Symptome der Bewusstseinstrübung (Somnolenz bis zum Koma)
  • Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, abdominelle Schmerzen

Therapie: 

• Sofortmaßnahmen vor Klinikeinweisung:
  • Hydrocortison-Bolusgabe: 100 mg i.v.
  • Flüssigkeitssubstitution:
    • Infusion von 0,9%iger NaCl-Lösung (500-1000 ml innerhalb der ersten Stunde, dann je nach Volumenstatus)
    • Ggf. zusätzlich 5 %ige Glucose-Lösung
• Maßnahmen in der Klinik:
  • Intensivmedizinische Überwachung
  • Flüssigkeitssubstitution (0,9%ige NaCl-Lösung) entsprechend der Dehydratation
  • Hydrocortison-Dauerinfusion: 100–200 mg/24 Std
  • Zusatz von Glucose nach Bedarf
  • Rasche Klärung der Ursache und ätiologische Therapie

 Achtung

Die Addison-Krise stellt einen medizinischen Notfall dar, der umgehend notärztlich und intensivmedizinisch behandelt werden muss.

Präventivmaßnahmen:

• Mitführen eines Notfallausweises
• Notfallmedikation: Ausstattung mit Hydrocortison-Injektionslösung 100 mg und/oder Glucocorticoid-Zäpfchen
• Schulung von Patient:innen und Angehörigen:
  • Gründe für die Anpassung der Glucocorticoid-Dosis
  • Diskussion klassischer Situationen, die eine Dosisanpassung notwendig machen
  • Symptome einer beginnenden Nebennierenkrise
  • Schulung in der Eigeninjektion von Hydrocortison (intramuskulär/subkutan)

Bei adäquater Substitutionstherapie mit regelmäßigen Laborkontrollen ist die Lebenserwartung in der Regel nicht eingeschränkt. 

Trotzdem berichtet ein signifikanter Anteil der Patient:innen über krankheitsassoziierte Symptome wie Müdigkeit, Energiemangel oder Depressivität, wodurch es nicht selten zur Einschränkung der Berufstätigkeit bis hin zur kompletten Arbeitsunfähigkeit kommt.

Da Addison-Krisen potenziell lebensbedrohlich verlaufen können, sollten alle Patient:innen entsprechend geschult werden und stets einen Notfallausweis sowie eine Notfallmedikation bei sich tragen.

 Info

Addison-Krisen treten bei 5–15  % der Patient:innen pro Jahr auf und sind mit einer Sterblichkeit von 6–15  % pro Ereignis verbunden.