Niedermolekulare Heparine

• Prophylaxe von Thromboembolien (subkutan ➜ aufgrund des Blutungsrisikos keine intramuskuläre Injektion)
  • Certoparin, Enoxaparin oder Dalteparin zur Thromboseprophylaxe bei operativen und nicht-operativen Patient:innen
• Therapeutische Antikoagulation:
  • Venenthrombose
  • Patient:innen mit hämodynamisch stabiler Lungenarterienembolie (wenn ggf. Lysetherapie oder Operation notwendig werden könnte, sollte unfraktioniertes Heparin gegeben werden)
  • Prophylaxe einer Thromboembolie bei Vorhofflimmern
  • Frühbehandlung des akuten Koronarsyndroms
  • Antikoagulation bei extrakorporalem Kreislauf bei der Hämodialyse
  • Keine ausreichenden Studien zur therapeutischen Antikoagulation bei mechanischen Herzklappen mit niedermolekularen Heparinen

Vorteile:

+ 10x Geringeres Risiko für eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) als unfraktioniertes Heparin

+ Kein Heparinperfusor notwendig

+ Weniger Blutentnahmen im Vergleich zur Kontrolle der aPTT bei unfraktioniertem Heparin (ggf. regelmäßige Kontrollen der Anti-Faktor-Xa-Aktivität notwendig)

Nachteile:

- Bei Niereninsuffizienz sind regelmäßige Kontrollen der Anti-Faktor-Xa-Aktivität und ggf. Dosisanpassungen notwendig

• Bei Niereninsuffizienz regelmäßige Kontrollen der Anti-Faktor-Xa-Aktivität
  • Die Wirkspiegel der niedermolekularen Heparine können bei einer Niereninsuffizienz und bei einem Über- und Untergewicht interindividuellen Schwankungen unterliegen. Daher muss zur korrekten Dosiseinstellung regelmäßig die Anti-Faktor-Xa-Aktivität bestimmt werden. Auch bei Patient:innen mit einem erhöhten Blutungs- oder Thromboembolierisiko kann die Messung sinnvoll sein. Durch die regelmäßige Messung und Dosisanpassung der Antikoagulantien soll eine Unter- oder Überdosierung der Antikoagulantien vermieden werden. (Anti-Faktor-Xa-Aktivität bei Patient:innen mit Leberzirrhose unzuverlässig)
  • Für niedermolekulare Heparine wird eine Peak-Aktivität 3-4 Stunden nach subkutaner Injektion erwartet. Die Probenentnahme sollte daher idealerweise 4 Stunden nach der Gabe von niedermolekularem Heparin erfolgen
  • Zielbereiche:
    • Therapeutisch: 0,4-1,0 Anti-Xa IE/ml (CAVE: unterscheidet sich je nach Labor und Wirkstoff ➜ Laborangaben und Fachinformation beachten ➜ bei hohem Thromboembolierisiko eher hochnormale Werte anstreben)
    • Prophylaktisch: 0,2-0,4 Anti-Xa IE/ml
  • Bei einer Anti-Faktor-Xa-Aktivität außerhalb des Zielbereiches sollte eine Anpassung der Dosis des Antikoagulans erfolgen. Bei einer Veränderung der Nierenfunktion, z.B. bei einem akuten Nierenversagen, sollte die Anti-Faktor-Xa-Aktivität besonders engmaschig kontrolliert werden
  • In der Regel sollte eine Kontrolle der Anti-Faktor-Xa-Aktivität bei gegebener Indikation zur Kontrolle an folgenden Tagen kontrolliert werden:
    • Bei Beginn der Therapie
    • 2 und 6 Tage nach dem Beginn der Therapie
    • Bei stabiler Nierenfunktion alle 2 Wochen

 Tipp

Bei einer Niereninsuffizienz, einer akuten Veränderung der Nierenfunktion, Über- oder Untergewicht und bei einem hohen Risiko für eine Blutung oder einer Thromboembolie sollte regelmäßig die Anti-Faktor-Xa-Aktivität bestimmt werden.

Tipp: Die Bestimmung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität sollte 4 Stunden nach der Gabe des niedermolekularen Heparins erfolgen. In der klinischen Praxis ist die Koordination der Blutentnahme gar nicht immer so einfach. Am besten sollte der Zeitpunkt der Medikamentenapplikation genau dokumentiert werden. Anschließend sollte man sich einen Wecker/Timer (4 Stunden) zur Abnahme stellen. Alternativ empfehlen sich feste Zeiten für die Gabe und Kontrolle (z.B. Gabe auf Station immer um 7:00 und Kontrolle immer um 11:00).

CAVE: Eine vergessene Kontrolle kann nicht ein paar Stunden später nachgeholt werden, da dies zu verfälschten Werten führt und ggf. eine falsche Dosisanpassung nach sich zieht.

• Regelmäßige Kontrollen der Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie als Hinweis auf eine HIT):
  • Vor Therapiebeginn
  • Am 1. und 4. Tag nach dem Therapiebeginn
  • Während der ersten drei Wochen alle 3-4 Tage
  • Am Ende der Therapie
• Bei Patient:innen mit dem Risiko für eine Hyperkaliämie (z.B. bei Niereninsuffizienz): regelmäßige Kaliumkontrollen
• Niedermolekulare Heparine können in höheren Dosen die aPTT und die ACT beeinflussen. Es lassen sich aus diesen jedoch keine Rückschlüsse auf die antithrombotische Aktivität der niedermolekularen Heparine ziehen
• Hb-Wert zur Identifikation von äußerlich nicht sichtbaren/okkulten Blutungen
  • CAVE: der Hb-Wert kann bei einer akuten Blutung noch normwertig sein. Er fällt in der Regel erst im Verlauf durch den kompensatorischen Flüssigkeitseinstrom aus dem Gewebe in die Gefäße ab

 Achtung

Die unfraktionierten Heparine, die niedermolekularen Heparine und die synthetischen Polysaccharide sind nicht unbedingt gleichwertig. Es sollten die Dosisangaben und Informationen der jeweiligen Fachinformation beachtet werden.

 Tipp

Zeitpunkt der Gabe:

Bei der prophylaktischen Dosierung erfolgt die Gabe in der Regel einmal pro Tag. Hierbei muss die Gabe nicht streng morgens oder abends erfolgen.

Bei der therapeutischen Dosierung erfolgt die Gabe ggf. zweimal täglich. Hierbei sollte eine Gabe alle 12 Stunden erfolgen. Je nach Wirkstoff und Nierenfunktion ist auch eine Gabe einmal pro Tag möglich. Bei bestehender Indikation für eine therapeutische Antikoagulation sollte unmittelbar mit der ersten Gabe begonnen werden. Hier muss nicht bis abends oder morgens gewartet werden.

• Durch Protamin zu 50% antagonisierbar

• Allergische Reaktionen
• Blutungen
• Heparin-induzierte Thrombozytopenie (= HIT) (10x geringeres Risiko im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin) ➜ bei Enoxaparin meistens zwischen dem 5. und dem 21. Tag ➜ regelmäßige Kontrollen der Thrombozytenzahl
  • Postoperativ (insbesondere nach kardialer Operation) und bei Tumorpatient:innen besteht ein erhöhtes Risiko für eine HIT
• Thrombozytose
• Anstieg der Transaminasen
• Osteoporose (bei Langzeitbehandlung)

• GFR <30 ml/min (ggf. unter engmaschiger Kontrolle der Anti-Faktor-Xa-Aktivität und Dosisanpassung möglich)
• GFR <15 ml/min keine Anwendung empfohlen (außer im Rahmen der Hämodialyse zur Verhinderung einer Thrombusbildung im extrakorporalen Kreislauf)
• Überempfindlichkeit gegen niedermolekulare Heparine, Heparin oder Heparin-Derivate
• Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)
  • Bekannte Heparin-induzierte Thrombozytopenie in den letzten 100 Tagen oder Nachweis zirkulierender Antikörper
  • Auch bei HIT, vor mehr als 100 Tagen und fehlenden zirkulierenden Antikörpern sollten niedermolekulare Heparine nur mit sehr großer Vorsicht gegeben werden
  • Verdacht auf Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (Thrombozytenabfall oder neue Thromboembolien unter einer Heparintherapie)
• Aktive Blutungen oder Risikofaktoren für eine starke Blutung
  • Erkrankungen, die mit einer erhöhten Blutungsneigung (hämorrhagischen Diathese) einhergehen: z.B. schwere Leber-, Nieren-, Pankreaserkrankungen, Koagulopathien, Thrombozytopenien
  • Erkrankungen, bei denen ein Verdacht auf eine Gefäßverletzung besteht/Organläsionen, die erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen (z.B. Magen-Darm-Ulcera, hämorrhagischer Schlaganfall, Ösophagusvarizen, infektiöse/septische Endokarditis, Malignom mit Blutungsneigung etc.)
• Spinal-, Periduralanästhesie, lokal-regionale Anästhesien und Gabe von niedermolekularem Heparin in therapeutischer Dosierung in den letzten 24 Stunden
• Drohender Abort
• Besondere Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme weiterer gerinnungshemmender Medikamente (z.B. Fibrinolytika, Thrombozytenaggregationshemmer)

 Achtung

Während der Therapie mit einem niedermolekularen Heparin sollte auf Hinweise für eine Blutung geachtet werden.

Es sollte beachtet werden, dass niedermolekulare Heparine insbesondere bei einer Niereninsuffizienz interindividuellen Schwankungen unterliegen. Bei einer geringen oder sich verändernden Nierenfunktion (z.B. im Rahmen einer akuten Nierenschädigung) sollte daher regelmäßig die Anti-Faktor-Xa-Aktivität (4 Stunden nach Applikation) bestimmt und die Dosis des niedermolekularen Heparins angepasst werden.

Niedermolekulare Heparine führen 10x seltener als unfraktioniertes Heparin zu einer HIT. Dennoch sollten vor dem Beginn der Therapie und auch nach dem Beginn regelmäßig die Thrombozytenzahl kontrolliert werden. Ein Abfall der Thrombozytenzahl kann auf eine HIT hinweisen.

Zeitabstand vor Lumbalpunktion oder Spinal-/Periduralanästhesie

• Prophylaktische Dosierung:
  • Punktion/Katheterentfernung frühestens 12 Stunden nach Gabe von Enoxaparin
  • Bei Kreatinin-Clearance von 15-30 ml/min: Punktion/Katheterentfernung frühestens 24 Stunden nach Gabe von Enoxaparin, falls möglich
• Therapeutische Dosierung:
  • Punktion/Katheterentfernung frühestens 24 Stunden nach Gabe von Enoxaparin
  • Bei Kreatinin-Clearance von 15-30 ml/min: Punktion/Katheterentfernung frühestens 48 Stunden nach Gabe von Enoxaparin, falls möglich
  • Nach der Punktion/Katheterentfernung ggf. für 4 Stunden kein Enoxaparin geben
• In Abwägung des Blutungsrisikos, des Thromboembolierisikos und des Verfahrens

Thromboseprophylaxe am Beispiel von Enoxaparin

• Perioperativ:
  • Mäßiges Risiko für Thrombosen:
    • z.B. Enoxaparin 20 mg (2.000 IE) 0-0-1 s.c.
    • Gabe 2 Stunden vor der Operation (außer bei neuroaxialer Anästhesie (siehe unten))
    • Dauer: mindestens 7-10 Tage ➜ so lange bis Patient:in wieder mobil ist
  • Hohes Risiko für Thrombosen:
    • z.B. Enoxaparin 40 mg (4.000 IE) 0-0-1 s.c.
    • Bei GFR <30 ml/min Dosisreduktion meistens auf 20 mg (2.000 IE) 0-0-1 s.c.
    • Gabe 12 Stunden vor der Operation und erst wieder 12 Stunden nach der Operation
    • Dauer:
      • Tumoroperation im Abdominal- oder Beckenbereich bei Patient:innen mit hohem Thromboembolierisiko: bis zu 4 Wochen
      • Größerer orthopädischer Eingriff: bis zu 5 Wochen
• Bei nicht-chirurgischen Patient:innen und reduzierter Mobilität sowie mittlerem bis hohem Risiko für Thrombosen:
  • z.B. Enoxaparin 40 mg (4.000 IE) 0-0-1
  • Bei GFR <30 ml/min Dosisreduktion meistens auf 20 mg (2.000 IE) 0-0-1 s.c.
  • Dauer: 6-14 Tage (kein nachgewiesener Nutzen für eine Therapiedauer >14 Tagen)
• Bei GFR <30 ml/min.: Kontrollen der Anti-Faktor-Xa-Aktivität und ggf. Dosisreduktion auf Enoxaparin 20 mg (2.000 IE) 0-0-1 s.c.
• Bei GFR <15 ml/min.: Kontraindiziert

Therapie einer tiefen Venenthrombose am Beispiel von Enoxaparin

• Beginn der Therapie: z.B. Enoxaparin 1 mg/Kg Körpergewicht (100 IE/Kg Körpergewicht) 1-0-1
• Bei geringem Risiko für eine erneute venöse Thromboembolie und keiner Komplikation auch möglich: Enoxaparin 1,5 mg/Kg Körpergewicht (150 IE/Kg Körpergewicht) 1-0-0
• Bei GFR <30 ml/min: Beginn der Therapie mit z.B. Enoxaparin 1 mg/Kg Körpergewicht (100 IE/Kg Körpergewicht) 0-0-1
• Behandlungsdauer: durchschnittlich 10 Tage
• Anschließend ggf. Umstellung auf ein orales Antikoagulans
• Regelmäßige Kontrollen der Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie als Hinweis auf eine HIT)
  • Vor Therapiebeginn
  • Am 1. und 4. Tag nach dem Therapiebeginn
  • Während der ersten drei Wochen alle 3-4 Tage
  • Am Ende der Therapie

Umstellung von Enoxaparin auf Vitamin-K-Antagonisten:

• Therapie mit Enoxaparin in gleicher Dosis fortführen, bis der INR-Wert an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im INR-Zielbereich für die entsprechende Indikation liegt

Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten auf Enoxaparin:

• Therapie mit Enoxaparin beginnen, wenn der INR-Wert unter den therapeutischen Bereich gefallen ist

 Achtung

Bei einer Umstellung auf Vitamin-K-Antagonisten sollte das niedermolekulare Heparin erst abgesetzt werden, wenn der INR-Wert unter der Vitamin-K-Antagonisten-Einnahme an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Zielbereich liegt.

Bei einer Beendigung der Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten sollte das niedermolekulare Heparin erst begonnen werden, wenn der INR-Wert unter dem therapeutischen INR-Wert liegt.

Umstellung von Enoxaparin auf direkte orale Antikoagulantien (DOAK):

• Therapie mit Enoxaparin beenden und statt der nächsten ursprünglich geplanten Enoxaparin-Gabe DOAK geben (je nach DOAK auch 2 Stunden vor)

Umstellung von direkten oralen Antikoagulantien (DOAK) auf Enoxaparin:

• Therapie mit DOAK beenden und statt der nächsten ursprünglich geplanten DOAK-Gabe Enoxaparin geben

Vergleich von unfraktioniertem und niedermolekularem Heparin

Unfraktioniertes Heparin (UFH):

Ideal für Notfälle und Patient:innen, die eine sofortige, intensiv überwachte Antikoagulation benötigen, wie z.B. bei akuter Lungenarterienembolie oder im Rahmen einer Herzoperation. UFH ist besonders geeignet, wenn eine rasche Umkehr der Antikoagulation erforderlich sein könnte.

Niedermolekulares Heparin (NMH):

Präferiert für die Langzeittherapie von Thromboembolien, insbesondere bei Patient:innen, die eine ambulante Behandlung bevorzugen oder benötigen. NMH ist auch die erste Wahl für die Thromboseprophylaxe bei chirurgischen (besonders orthopädischen) Eingriffen.

Fallbeispiele zur gerinnungshemmenden Therapie findest du im Ordner Fallbeispiele Gerinnungshemmung

Für ein Fallbeispiel zur medikamentösen Thromboseprophylaxe im Rahmen eines stationären Krankenhausaufenthaltes siehe: Fallbeispiel 1 (STEMI)

Für ein Fallbeispiel zur gerinnungshemmenden Therapie mit Enoxaparin bei einer tiefen Venenthrombose siehe: Fallbeispiel 3 (tiefe Venenthrombose)

Für ein Fallbeispiel zur gerinnungshemmenden Therapie mit Enoxaparin bei einem Vorhofflimmern siehe: Fallbeispiel 5 (Vorhofflimmern)