Nierenzellkarzinom

• 2-3 % aller malignen Tumore bei Erwachsenen, circa 90% aller malignen Nierentumore
• Manifestationsgipfel: v.a. im Alter von 50 bis 70 Jahren
• Höhere Inzidenz:
  • Bei Männern (Männer:Frauen → 2 : 1)
  • In Industrieländern

 Info

Das Nierenzellkarzinom ist schätzungsweise der 9. häufigste aller malignen Tumore beim Mann (~3,6%) und der 11. häufigste bei der Frau (~2,1%) (Stand 2020).

• Frühe hämatogene Metastasierung: in Lunge (~50%) > Knochen > Leber > Gehirn > kontralaterale Niere
• Per continuitatem: in umliegende Organe, z.B. Pancreas, Milz, Leber, Colon, Gefäße (z.B. Vena cava oder Vena renalis → Ausbildung eines Tumorthrombus)
• Selten lymphogene Metastasierung (<30%)

 Achtung

20-50% der Nierenzellkarzinome sind bei Diagnose bereits metastasiert!

• Meist sporadisch
• Circa 5% hereditär

 Info

Risikofaktoren für das Nierenzellkarzinom:

• Nikotinabusus (>20 Pack Years) → um 30-50 % erhöhtes Risiko
• Arterielle Hypertonie und Einnahme antihypertensiver Medikamente
• Urämietoxine: z.B. bei chronischer Nierenerkrankung (CKD), erworbener polyzystischer Nierenerkrankung
• Übergewicht bzw. Adipositas
• Hormonelle Einflüsse: z.B. Androgene
• Positive Familienanamnese → 2-4-fach erhöhtes Risiko
• Hereditäre Tumorsyndrome: z.B. Prädisposition für klarzelliges NCC bei Von-Hippel-Lindau-Syndrom
• Exposition gegenüber Toxinen: z.B. Asbest, Blei, Benzol, Trichlorethylen oder Cadmium
• Fettreiche Ernährung
• Wohnort in Industrieländern (aufgrund von Umwelt- und Lebensstilfaktoren)

 Merke

Hinweise für das Auftreten von NCC assoziiert mit hereditären Tumorsyndromen: 

• Frühes Manifestationsalter
• Multifokale und/oder bilaterale Manifestation

 Tipp

Ein Trichlorethylen-bedingtes NCC wird als Berufskrankheit anerkannt!

TNM-Klassifikation

UICC-Stadien

 Merke

Weiterhin ist die Angabe des prozentualen Anteils an Tumornekrosen wichtig für die Tumorbeurteilung. 

• Merkmale:
  • Adenokarzinom, ausgehend vom Tubulusepithel der Nephrone oder Sammelrohre
  • Überwiegend unilaterales Auftreten, außer im Rahmen hereditärer Tumorsyndrome, wo es bilateral auftreten kann
  • Häufig im oberen Nierenpol lokalisiert, insbesondere bei klarzelligem NCC
  • In frühen Stadien meist 2-5 cm groß, im weit fortgeschrittenen Stadium können NCC einen Durchmesser von > 15 cm erreichen

Histologische Einteilung

	Klarzelliges NCC	Papilläres NCC	Chromophobes NCC	Sammelrohr-Karzinom (= Ductus Bellini-Ca)
Anteil	~80% aller NCC	~15% aller NCC	~5% aller NCC	~1% aller NCC
Ursprung	Aus Tubulusepithelzellen des proximalem Tubulus		Aus Tubulusepithelzellen des distalen Tubulus oder Schaltzellen des kortikalen Sammelrohrs	Aus Hauptzellen des Sammelrohrs
Lokalisation	Nierenrinde			Nierenmark
Makroskopie	Hellgelbe-fettige Schnittfläche mit zentralen Nekrosen, weißen Narben und frischen roten bzw. älteren schwarzen Einblutungen (buntes Bild) Begrenzt, weich, inhomogen, z.T. zystische Areale Umgeben von dicker Pseudokapsel (= fibrotischer Randsaum)	Bräunlich-weiße Schnittfläche mit Einblutungen Fingerförmige Tumorpapillen Begrenzt, weich, zerfallend Umgeben von Pseudokapsel Per definitionem ≥ 3 cm (Abgrenzung zu papillärem Nierenadenom < 3 cm)	Hellbraune-graue Schnittfläche Begrenzt  Merke Keine Pseudokapsel, Zysten, Einblutungen oder Papillen! Nur selten Einblutungen.	Weiße Schnittfläche Unscharf begrenzt, solide Ggf. Satellitenknötchen (dunkle Punkte)
Mikroskopie	Nestförmig, solide wachsende, polygonale Tumorzellen mit blassem Zytoplasma (= klarzellig; aufgrund reduzierter Anfärbbarkeit durch hohen Glykogen- und Lipidgehalt), rundlichen Zellkernen mit kleinen Nukeolen und dünner Zellmembran Umgeben von schmalen fibrovaskulären Strukturen  Tipp Kein Fettgewebe! (im Gegensatz zur DD Angiomyolipom)	Fingerförmige Tumorpapillen mit zentralem BGW-Kern aus Einreihigen, kubischen Tumorzellen ohne Kernatypien (Typ 1, ~10%) Zylindrischen, eosinophilen Tumorzellen mit Kernatypien (Typ 2, ~5%)	Klassische Form (80-90%): solide wachsende Tumorzellen stark variabler Größe mit granuliertem, chromophobem (= blassem) Zytoplasma (aufgrund eines hohen Glykogen- und Wassergehaltes), koilozytären Zellkernen (blass, rundlich) und dicker Zellmembran Eosinophile Form (10-20%): nestförmig, solide wachsende Tumorzellen mit granuliertem, eosinophilem (= pinkem) Zytoplasma (aufgrund eines erhöhten Mitochondriengehaltes)	Tubulo-papillär wachsende, oft spindelzellige, sehr gering differenzierte Tumorzellen mit eosinophilem Zytoplasma und großen Zellkernen Hobnail-Zellen (= Zellen mit prominentem, kuppelförmigem Zellkern, der zur apikalen Seite der Zelle hin vorgewölbt ist) Oft assoziierte Entzündungsinfiltrate (v.a. Lymphozyten, Makrophagen) und/oder desmoplastische Reaktionen (= reaktive Bindegewebsvermehrung)  Tipp Die Glomeruli sind i.d.R. nicht betroffen.
Immunhisto-chemie	Positiv für u.a.:  Vimentin CAIX (Carbonic Anhydrase IX) CD10  Merke Zytokeratin 7 negativ! (im Gegensatz zu anderen NCC-Typen)	Positiv insbesondere bei Typ 1 für u.a.:  Zytokeratin 7 (im Gegensatz zur DD papilläres Nierenzelladenom) Alpha-methylacyl-CoA racemase (AMACR)	Positiv für u.a.:  Zytokeratin 7 und Hale-Kolloidal-Eisenfärbung (im Gegensatz zur DD Onkozytom) E-Cadherin	Positiv für u.a.:  Zytokeration 7 Ulex europaeus Lectin 1 (Ulex-1)
Assoziierte Tumorsyndrome (Beispiele)	Von-Hippel-Lindau-Syndrom	Hereditäres papilläres NCC Hereditäre Leiomyomatose Familiäres papilläres Schilddrüsenkarzinom	Birt-Hogg-Dubé-Syndrom	Hereditäre Leiomyomatose
Prognose	Schlechtere Prognose	Beste Prognose aller NCC	Moderate Prognose	Schlechteste Prognose aller NCC, aufgrund von sehr aggressivem Wachstum und früher Metastasierung
Wichtigste Differentialdiagnose	Angiomyolipom, zystische Nierenveränderung	Papilläres Nierenzelladenom	Onkozytom (insbesondere eosinophilem, chromophobem NCC)	Urothelkarzinom des Nierenbeckens

 Merke

Das papilläre Nierenzellkarzinom ist der einzige Subtyp, bei dem eine Adenom-Karzinom-Sequenz nachgewiesen wurde, d.h. dass es sich aus einer benignen Adenom-Vorstufe (papilläres Nierenzelladenom) entwickeln kann. Bei allen anderen Subtypen ist dies nicht der Fall. 

 Info

Es existieren auch seltenere Mischformen, wie z.B. das klarzellige papilläre Nierenzellkarzinom, das histologische und molekulare Eigenschaften sowohl des klarzelligen als auch des papillären Typs kombiniert. Es zeichnet sich aus durch klarzellige Tumorzellen, welche nestartige papilläre Strukturen bilden. Im Gegensatz zum klassischen klarzelligen NCC hat es eine insgesamt bessere Prognose und zeigt weniger aggressives Verhalten.

Frühsymptome

• I.d.R. asymptomatisch

Spätsymptome

 Merke

Trias bei Nierenzellkarzinom: 

1. Schmerzlose Makrohämaturie
2. Flankenschmerzen
3. Tastbare Raumforderung im oberen Abdomen (in fortgeschrittenen Stadien)

• B-Symptome: Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, seltener Fieber und Nachtschweiß
• Ggf. Anämie (20-30%; u.a. durch Anämie der chronischen Erkrankung (ACD), Schädigung des Nierenparenchyms mit reduzierter Erythropoetin Sekretion)
• Paraneoplastische Syndrome: durch Sekretion von Hormonen oder Mediatoren durch den Tumor selbst oder reaktiv, tumor-assoziiert durch andere Zellen
  • Metabolisch:
    • Stauffer-Syndrom (= reaktive Hepathopathie mit erhöhten Leberwerten und Gerinnungsstörungen, z.B, verlängerte Prothrombinzeit) (wahrscheinlich durch Zytokine und andere inflammatorische Mediatoren↑)
  • Hämatologisch:
    • Polyglobulie (Erythropoetin↑ → Förderung der Erythropoese)
    • Thrombozytose (u.a. Zytokine wie IL-6↑→ Förderung der Thrombopoese)
    • Leukozytose (Zytokine↑)
  • Endokrin:
    • Arterielle Hypertonie (Renin↑)
    • Hypokaliämie (ACTH↑)
    • Hyperkalzämie (Parathormon-ähnliche Peptide↑)
    • Cushing-Syndrom (ACTH↑)
    • Gynäkomastie (Östrogene↑)
    • Hirsutismus (Androgene↑)
• In fortgeschrittenen Stadien:
  • Mit Tumorvenenthrombose:
    • Vena cava → bilaterale Beinödeme, Thrombose-Zeichen an den Unterschenkeln (Rötung, Schwellung, Überwärmung, Schmerzen)
    • Vena renalis → linksseitige, lageunabhängige Varikozelen beim Mann, renal-bedingte arterielle Hypertonie
  • Mit Metastasierung: Knochenschmerzen und/oder pathologische Frakturen, Husten und/oder Dyspnoe, neurologische Ausfälle
  • Bei sehr großem Durchmesser mit Kompression umliegender Organe, z.B.:
    • Gefäßkompression → akutes Abdomen
    • Darmobstruktion → gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen), Obstipation

 Achtung

Bei Patienten mit unklaren Flankenschmerzen und Hämaturie sollte immer ein Nierenzellkarzinom bedacht werden!

 Info

Da die linke Vena testicularis direkt in die linke Vena renalis mündet, kann ein Tumoreinbruch in die linke Vena renalis zu einer venösen Stase in der linken Vena testicularis und resultierend zu Varikozelen am linken Hoden führen. Diese ist - im Gegensatz zu lageabhängigen Varikozelen bei Venenklappeninsuffizienzen - aufgrund der stenotisch oder obstruktiv bedingten venösen Stase lageunabhängig. 

Anamnese

• Symptome: Flankenschmerzen, blutiger Urin, Gewichtsabnahme, nächtliches Schwitzen, Fieber, Beinschwellungen
• Vorerkrankungen: arterielle Hypertonie, Adipositas, chronische Nierenerkrankung, erworbene polyzystische Nierenerkrankung
• Lebensstil: Nikotinkonsum, fettreiche Ernährung, Wohnort in Industrieländern
• Familienanamnese: Nierenzellkarzinome oder hereditäre Tumorsyndrome in der Verwandtschaft
• Berufliche Exposition: Kontakt mit toxischen Substanzen, z.B. Asbest, Blei, Benzol, Trichlorethylen, Cadmium

Körperliche Untersuchung

• Allgemeinzustand: Beurteilung in Hinblick auf Müdigkeit, Schwäche und Ernährungszustand (potenzielle Gewichtsabnahme)
• Inspektion auf Zeichen einer oberen Einflussstauung oder Thrombose: z.B. Varikozelen oder Beinödeme, schmerzhafte Rötung und Überwärmung der Unterschenkel
• Palpation des Abdomens: ggf. palpable abdominale Raumforderung bei sehr großen Tumoren

Labordiagnostik

Serumparameter

• Retentionsparameter zur Beurteilung der Nierenfunktion (Kreatinin, Harnstoff)
• Blutbild: Anämie oder Polyglobulie, Thrombozytose, Leukozytose
• Bestimmung von Calcium, Elektrolyten (v.a. Kalium), LDH, Leberwerte inkl. Albumin, Gerinnungsparameter

Urindiagnostik

• U-Stix: Makrohämaturie

 Merke

Es gibt keinen spezifischen Tumormarker im Serum für das Nierenzellkarzinom.

Bildgebung

• Sonografie der Niere: inhomogene Raumforderung mit soliden und ggf. zystischen Anteilen, ggf. Nierengrenzen überschreitend
• Triphasisches CT-Abdomen mit Kontrastmittel: Beurteilung der Tumorausbreitung, präoperative Planung
  • Merkmale: inhomogene Kontrastmittelaufnahme, ggf. Verkalkungen
  • Alternativ MRT-Abdomen: bei unklarem CT-Befund, Kontraindikationen für CT (z.B. eingeschränkte Nierenfunktion oder Allergie gegen iodhaltiges Kontrastmittel), Verdacht auf Infiltration in die Vena cava oder Vena renalis
• CT-Thorax mit Kontrastmittel: bei einer Tumorgröße von 3 cm zur Metastasenabklärung in der Lunge und zur Bestimmung der operativen Resektabilität
• Low-dose Ganzkörper-CT: bei klinischem Anhalt auf Knochenmetastasen
• cMRT mit Kontrastmittel: bei Verdacht auf zerebrale Metastasen

 Tipp

In der Bildgebung zeigen klarzellige Nierenzellkarzinome typischerweise eine heterogene Kontrastmittelanreicherung, während bei Angiomyolipome einzelne Fettanteile abgegrenzt werden können.

Nierenbiopsie

• Sonografisch- oder CT-kontrollierte Stanzzylidnerbiopsie mit Entnahme von mindestens 2 Proben
• Indikation:
  • Unklare Befunde in der Bildgebung, falls wichtig für die Therapieentscheidung zwischen Operation oder nicht-operativer Therapiemethode
  • Metastasierte Karzinome vor systemischer Therapie
  • Abwartendes Verhalten ("active surveillance")
  • Vor ablativer Therapie

 Achtung

Eine Biopsie sollte nur bei soliden Tumoren durchgeführt werden, da bei zystischen Tumoren ein erhöhtes Risiko für die peritoneale Tumoraussaat besteht

• Neoplastisch:
  • Benigne Nierentumoren:
    • Papilläres Nierenzelladenom  insbesondere als DIfferentialdiagnose zum papillären NCC
    • Onkozytom insbesondere als Differentialdiagnose zum eosinophilen, chromophoben NCC
    • Angiomyolipom insbesondere als Differentialdiagnose zum klarzelligen NCC
  • Urothelkarzinom des Nierenbeckens insbesondere als Differentialdiagnose zum Sammelrohr-Karzinom
  • Metastasen - z.B. bei Bronchialkarzinom
  • Lymphome, neuroendokrine Tumore oder Sarkome der Niere
  • Nebennieren-Tumore
  • Bei Kleinkindern: Nephroblastom (Wilms-Tumor)
• Nicht-neoplastisch:
  • Nierenzysten, polyzystische Nierenerkrankung
  • Nierensteine
  • Urogenitaltuberkulose
  • Hämatome oder Abszesse der Nieren

Nicht-Metastasiertes NCC (M0, UICC-Stadium 1-3)

Abhängig vom UICC-Stadium:

• Stadium 1: organerhaltende Nierenteilresektion
  • Alternativ bei kleinen Tumoren (< 4 cm) + hohem OP-Risiko oder begrenzter Lebenserwartung: ggf. ablative Therapie (z.B. Radiofrequenz-/Kryoablation) oder aktive Überwachung
• Stadium 2-3: radikale Nephrektomie inklusive der Nierenkapsel und proximalem bis mittlerem Ureter
  • Bei Auffälligkeiten in der Bildgebung oder intraoperativ: zusätzlich ipsilaterale Lymphadenektomie, Adrenalektomie und/oder Tumorthrombektomie

 Achtung

Vor einer ablativen Therapie oder aktiver Überwachung ist eine histologische Diagnosesicherung mittels Biopsie obligat!

 Achtung

Die Ischämiedauer sollte bei der Nierenteilresektion so kurz wie möglich gehalten werden.

Metastasiertes NCC (M1, UICC-Stadium 4)

Abhängig von der Metastasen-Anzahl:

• Solitäre Metastasen: siehe Stadium 2-3 + Metastasenresektion
  • Bei primärer Irresektabilität: vorher präoperative neoadjuvante Systemtherapie
• Multiple Metastasen:
  • Palliative Systemtherapie mit Kombination von Medikamenten der zielgerichteten Therapie + Immuntherapie: 1. Wahl Pembrolizumab (Tyrosinkinase-Inhibitor) + Axitinib (Immuncheckpoint-Inhibitor, PD1-Antikörper) oder Nivolumab + Cabozantinib oder Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Ggf. zytoreduktive Nephrektomie (= Entfernung der tumortragenden Niere ohne Metastasenchirurgie) bei günstigem Risikoprofil)

 Achtung

Bei insbesondere klarzelligen Nierenzellkarzinomen besteht eine primäre Chemoresistenz! Eine Chemotherapie ist daher nicht im Therapieschema enthalten.

 Merke

Nach erfolgreicher Therapie ist eine regelmäßige Tumornachsorge zur frühzeitigen Erkennung von Rezidiven oder Metastasen erforderlich, i.d.R. durch regelmäßige Kontrollen mittels Sonographie und CT.

 Info

Therapie der paraneoplastischen Hyperkalzämie: 

Eine symptomatische Behandlung der Hyperkalzämie, z.B. durch Bisphosphonate oder den Einsatz von Denosumab, ist erforderlich, um Komplikationen wie Nierenversagen oder Bewusstseinsstörungen zu vermeiden.

• Metastasierung, insbesondere in die Lunge
• Tumorvenenthrombose: Rückstau des Blutes in die Beine durch
  • Tumoreinbruch in die Vena cava mit Tumorvenenthrombose und dem Rückstau des Blutes in die untere Extremität
  • Mechanische Kompression der Vena cava
• Arterielle Hypertonie:
  • Paraneoplastisch: durch erhöhte Renin-Sekretion
  • Renal-bedingt: durch Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) aufgrund einer verminderten Nierenperfusion durch
    • Tumoreinbruch in die Vena renalis mit Tumorvenenthrombose und dem Rückstau des Blutes in die zugehörige Niere
    • Mechanischen Kompression der Nierengefäße (arteriell und/oder venös) bei wachsender Raumforderung
• Sekundäre Nierenfunktionsstörungen bis hin zur chronischen Nierenerkrankung (CKD): durch Nierenkompression und Perfusionsstörung
• Kompression umgebender Organe bei sehr großem Tumordurchmesser: z.B. Darm → Darmobstruktion, Gefäße → akutes Abdomen

 Merke

Die Prognose ist stark abhängig vom histologischen Subtyp und dem UICC-Stadium (Tumorgröße, Metastasierung).

• Abhängig vom histologischen Subtyp (geordnet von bester bis schlechtester Prognose): papilläres NCC > chromophobes NCC > klarzelliges NCC > Sammelrohr-Ca
• 5-Jahres-Überlebensrate abhängig vom UICC-Stadium:
  • Stadium I:   > 90 %
  • Stadium II:   ~85 %
  • Stadium III:  ~70 %
  • Stadium IV: < 15 %

• Reduktion der Risikofaktoren: Nikotinkarenz, Vermeidung von Übergewicht
• Genetische Beratung und indviduelle Überwachungsstrategie (z.B. regelmäßige sonografische Kontrollen) bei Angehörigen von Familienmitgliedern mit Tumorsyndromen (z.B. von-Hippel-Lindau-Syndrom) oder bei familiärer Häufung von Nierenzellkarzinomen

 Merke

Es gibt derzeit keine standardisierten Früherkennungsuntersuchungen für Nierenzellkarzinome, die von den Krankenkassen übernommen werden.