Pankreashormone

Insulin

Insulin ist ein Peptidhormon und wirkt anabol, das heißt es fördert den Aufbau der Kohlenhydrat- und Fettspeicher sowie der Proteine für die Skelettmuskulatur. Gleichzeitig werden katabole Stoffwechselvorgänge, die den Energiespeicher des Körpers abbauen, gehemmt. Insulin sorgt somit für eine Senkung des Blutglucosespiegels. Der Gegenspieler des Insulins im Glucosestoffwechsel ist das Glucagon, das in der Leber die Gluconeogenese und den Glycogenabbau fördert. Im Fettstoffwechsel ist Adrenalin der Gegenspieler des Insulins, das die Mobilisierung von Fettsäuren steigert.

Syntheseort:

Insulin und Glucagon werden in speziellen Zellen des Pankreas gebildet. Das Pankreas besteht aus ca. 1 Million Langerhans-Inseln, die sich aus 4 verschiedenen hormonproduzierenden Zelltypen zusammensetzen:

α-Zellen (20%): Glucagon
β-Zellen (60-70%): Insulin
δ-Zellen: Somatostatin
PP-Zellen: pankreatische Polypeptid (PP)

Originalabbildungen von Servier Medical Art by Servier (www.smart.servier.com), lizensiert unter einer Creative Commons Attribution 3.0 Unported License. Diese Abbildung ist ein Derivat, der oben angegebenen Quelle. Es wurden die Markierungen und Beschriftungen ergänzt.

Insulinsekretion:

Die Insulinausschüttung wird durch den Blutzuckerspiegel reguliert. Bei steigendem Blutzuckerspiegel werden die Vesikel, in denen das Insulin gemeinsam mit C-Peptid (das Prohormon Proinsulin wird in Insulin und C-Peptid gespalten) und Zinkionen gespeichert ist, durch Exozytose ins Blut abgegeben.

Ablauf:

Aufnahme von Glucose in die ß-Zelle über Glucosetransporter (GLUT-1) durch erleichterte Diffusion. Die Glucokinase phosphoryliert Glucose zu Glucose-6-phosphat
Glucose-6-phosphat wird über Glycolyse, Citratzyklus und Atmungskette abgebaut ➜ intrazelluläres ATP ↑
ATP bindet an den ATP-abhängigen Kaliumkanal, der auf diese Weise gehemmt wird. Die K⁺-Leitfähigkeit sinkt ➜ Depolarisation
Einstrom von Ca²⁺durch spannungsabhängige Ca²⁺-Kanäle
Exozytose von Insulin ins Blut

Info
Klinischer Ausblick: Der ATP-abhängige K⁺-Kanal kann durch Sulfonylharnstoffe und deren Analoga inhibiert werden. Dadurch stimulieren sie die Insulinsekretion und senken den Blutzuckerspiegel. Sie werden zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt.

Regulation der Insulinsekretion:

Insulinfreisetzung fördernde Faktoren:

Glucose, gastrointestinale Hormone wie GLP-1 und GIP, Aktivierung des Parasympathikus, Aminosäuren (v.a. Arginin), Fettsäuren,
Adrenalin (ß₂-Rezeptoren)

Insulinfreisetzung hemmende Faktoren:

Aktivierung des Sympathikus durch Noradrenalin und Adrenalin (α₂-Rezeptoren), Somatostatin

Wirkmechanismus:

Insulin wirkt über einen membranständigen Rezeptor (Insulinrezeptor, IR), der aus vier Untereinheiten besteht:

2 extrazelluläre α-Untereinheiten
2 membrandurchspannende β-Untereinheiten (Tyrosinkinase-Aktivität)

Ablauf der Aktivierung des Insulinrezeptors:

Bindung von Insulin an die a-Untereinheiten des Insulinrezeptors bewirkt eine Konformationsänderung
Es kommt zur Aktivierung der Tyrosinkinase-Domäne (ß-Untereinheit)
Diese phosphoryliert sich zunächst selbst (Autophosphorylierung) und dann eine Reihe von Signaltransduktionsproteinen, insbesondere die Insulinrezeptorsubstrate (IRS). Diese sind Adapterproteine zwischen dem Insulinrezeptor und dem Protein, das die Signalkaskade weiterleitet
Folgend werden weitere intrazelluläre Signalmoleküle aktiviert und rekrutiert, die verschiedene Signalwege und vielfältige Prozesse wie die Glucose-, Lipid- und Proteinverstoffwechselung anstoßen

Frederic H, CC BY-SA 4.0 <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0>, via Wikimedia Commons

MAP-Kinaseweg:

Phosphorylierung der SHC-Domäne von Grb2 -> Bindung von Grb2 und SOS
Aktivierung von Ras und folgend Raf
Aktivierung der MAP-Kinase-Kaskade und Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren
Import der phosphorylierten Transkriptionsfaktoren in den Nucleus -> Aktivierung der Transkription verschiedener Zielgene
Regulation von Proliferation und Differenzierung der Zelle

Insulinrezeptor-Substrat-Kaskade:

Phosphorylierung des Insulinrezeptorsubstrats (IRS) durch die Insulin-Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK)
Aktivierung der PI3-Kinase (PI3K) ➜ PIP₃ wird in der Zellmembran gebildet ➜ PIP₃ bindet an die Proteinkinase B (PKB)
PKB phosphoryliert mehrere Zielproteine

4.1 Phosphorylierung der Glykogensynthase-Kinase 3 (GSK3) und somit Deaktivierung dieser

4.1.1 Somit verminderte Deaktivierung der UDP-Glykogensynthase (indirekte Aktivierung)

4.1.2 Förderung der Glykogensynthese

4.2 Einbau von GLUT4 in die Zellmembran von Muskeln und Fettzellen

SH₂-Adapterprotein-Kaskade:

1. Phosphorylierung von SH2-Adapterprotein 2 (APS) und weiteren Proteinen verstärkt den Einbau von GLUT4 und fördert die Glykogen-Synthese

2. Aktivierung der Phosphodiesterase -> Abbau von cAMP -> Hemmung Glucose-liefernder Wege

Nachdem kein Insulin mehr den Rezeptor bindet, wird die Rezeptor-Tyrosinkinase dephosphoryliert und somit deaktiviert.

Yikrazuul, CC BY-SA 3.0 <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0>, via Wikimedia Commons. Die Abbildung wurde zugeschnitten.

Metabolische Wirkungen:

Insulin wirkt an den Leber-, Skelettmuskel- und Fettzellen. Es reduziert den Blutzuckerspiegel und fördert die Energiespeicherung und das Zellwachstum.

Zielort	Wirkungen	Folgen eines Insulinmangels
Kohlenhydratstoffwechsel	Senkung des Blutzuckerspiegels: gesteigerte Glucoseaufnahme durch Einbau von GLUT4 in die Plasmamembran von Skelettmuskel- und Fettzellen (Leberzellen nehmen über GLUT2 insulinunabhängig Glucose auf) Förderung der Glycolyse Förderung der Glycogensynthese in Leber und Muskeln Hemmung der Glycogenolyse Hemmung der Gluconeogenese in der Leber	Hyperglykämie (erhöhter Blutzuckerspiegel im Blut)
Fettstoffwechsel	Förderung der Aufnahme von Triglyceriden in Muskel- und Fettzellen Förderung der Fettsäure- und Triglyceridsynthese Hemmung der Lipolyse in Fettzellen	Bildung von Ketonkörpern
Proteinstoffwechsel	Förderung der Aminosäurenaufnahme in Muskel- und Fettzellen Förderung der Aminosäurensynthese und Proteinbiosynthese (insbesondere in der Skelettmuskulatur) Hemmung des Proteinabbaus	Vermehrte Harnstoffbildung Gesteigerter Proteinabbau
Kaliumhaushalt	Stimulation der Natrium-Kalium-ATPase in allen Zellen, wodurch K⁺ nach intrazellulär verlagert wird ➜ Weniger Kalium im Blut	Verminderte intrazelluläre Kaliumkonzentration Hyperkaliämie
Wachstums- und Differenzierungsprozesse	Induktion von Transkriptionsfaktoren → Proliferation und Differenzierung

Glucagon

Glucagon ist der Gegenspieler des Insulins. Es wirkt als kataboles Hormon, das den Abbau der Energiespeicher fördert und den Blutzuckerspiegel erhöht. Glucagon fördert bei einem verminderten Blutzuckerspiegel die Glucosefreisetzung aus der Leber. Es hält den Blutzuckerspiegel stabil.

Glucagonfreisetzung fördernde Faktoren:

Niedriger Blutzuckerspiegel
Proteinreiche Mahlzeiten (hohe Konzentration von Aminosäuren (v.a. Arginin) im Blut)
- Bei proteinreicher Mahlzeit wird zusätzlich Insulin vermehrt ausgeschüttet. Um einen Abfall des Blutzuckerspiegels durch die erhöhte Insulinsekretion zu vermeiden, wird zusätzlich Glucagon ausgeschüttet
Körperliche Anstrengung/Stress (Sympathikusaktivierung, Katecholamine)
Gastrointestinale Hormone (z.B. Cholezystokinin)

Glucagonfreisetzung hemmende Faktoren:

Insulin
Somatostatin
Gastrointestinales Hormon (GLP-1)

Wirkung:

Der Hauptwirkungsort von Glucagon ist die Leber. Glucagon wirkt hauptsächlich über einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor an den Leberzellen:

G-Protein-gekoppelter Rezeptor:

➜ Adenylatcyclase ↑

➜ cAMP ↑

➜ Proteinkinase A (PKA) ↑

➜ Die Proteinkinase A kann die Transkription von Schrittmacherenzymen der Gluconeogenese, des Glycogenabbaus und der Lipolyse fördern

Zielort	Wirkungen
Kohlenhydratstoffwechsel	Gluconeogenese ↑ Glycogenabbau ↑ Glucosefreisetzung ↑ Glycolyse ↓ Glycogensynthese ↓
Fettstoffwechsel	Lipolyse → ß-Oxidation (Fettsäureabbau) ↑ Bildung von Ketonkörpern aus Fettsäuren ↑ Fettsäuresynthese ↓

Klinischer Ausblick: Diabetes mellitus

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus ist eine Erkrankung des Kohlenhydratstoffwechsels,
die durch eine Erhöhung des Blutzuckerspiegels (Hyperglykämie) infolge eines Insulinmangels oder einer verminderten Insulinempfindlichkeit gekennzeichnet ist. Man unterscheidet:

Diabetes mellitus Typ 1 (absoluter Insulinmangel)
Diabetes mellitus Typ 2 (relativer Insulinmangel)
Diabetes mellitus Typ 3 (z.B. genetisch, infektiös oder immunologisch bedingt)
Diabetes mellitus Typ 4 (Gestationsdiabetes)

Normaler Blutzuckerspiegel: 80–100 mg/dl

➜ Diabetes mellitus: Nüchternblutzucker >126 mg/dl oder Spontan-Blutzucker >200 mg/dl

➜ Wenn die Nierenschwelle von 150–180 mg/dl erreicht ist, wird Glucose mit dem Urin ausgeschieden

Der Insulinmangel bzw. die Insulinresistenz haben verschiedene Auswirkungen:

➜ Verminderte GLUT4-vermittelte, insulinabhängige Glucoseaufnahme in Muskulatur und Fettgewebe

➜ Eiweißabbau in der Muskulatur ↑

➜ Transport der Aminosäuren zur Leber ➜ Gluconeogenese ↑

➜ Gluconeogenese kann nicht mehr insulinabhängig gehemmt werden

➜ Glycogenabbau in der Leber ↑

Diabetes mellitus Typ 1

Autoimmunkrankheit (eher junge Personen betroffen)
- T-Zell-vermittelte Zerstörung der ß-Zellen der Langerhans-Inseln
- Absoluter Insulinmangel
Mögliche Folge ist eine metabolische Ketoazidose:
- Fettgewebe: keine Glucoseaufnahme für die Triacylglycerinsynthese und fehlende Hemmung der Lipolyse durch Insulin -> Lipolyse ↑ ➜ Abbau von Triacylglycerinen
- Fettsäuren im Blut ↑ ➜ Leber: Abbau der Fettsäuren zu Acetyl-CoA ➜ Ketonkörper im Blut ↑
- Anreicherung von Ketonkörpern im Blut führt zu einer Abnahme des Blut-pH-Wertes -> metabolische Ketoazidose
- Kann bis zu einem diabetischen Koma führen:
  - Respiratorische Kompensation: vertiefte und beschleunigte Atmung (Kußmaulatmung: Acetongeruch der Ausatemluft)
  - Dehydratation mit Abfall des Blutdrucks und Tachykardie
  - Ohnmacht/Koma
Rasches Auftreten des Krankheitsbildes bei meist jungen Patient:innen

Diabetes mellitus Typ 2

Nach normaler Insulinproduktion der ß-Zellen und normaler Insulinsensitivität Zellen entwickelt sich eine zunehmende Insulinresistenz in Hepatozyten, Skelettmuskelzellen und Adipozyten
➜ Relativer Insulinmangel

Ursachen:

Langsame Entwicklung bei überwiegend älteren und fettleibigen Patient:innen
Aufgrund von ungünstigen Ernährungsgewohnheiten:
- Hyperkalorische Ernährung
- Erhöhte Aufnahme von fett- und kohlenhydratreichen Lebensmitteln
Bewegungsmangel
Häufig gemeinsames Auftreten mit dem metabolischen Syndrom, das mindestens 2 der folgenden Symptome beinhaltet:
- Gesteigerte Nüchternglucosewerte
- Abdominelle Adipositas
- Gesteigerte Triglyceride im Blut
- Verringertes HDL-Cholesterin
- Erhöhter Blutdruck
Die erbliche Veranlagung spielt bei dem Typ-2-Diabetes eine wichtige Rolle

Klinik:

Leistungsminderung, Müdigkeit
Vermehrte Glucoseausscheidung über den Urin (= Glucosurie)
- Erhöhte Urinausscheidung (= Polyurie): Glucose zieht Flüssigkeit mit sich
- Rezidivierende Harnwegsinfekte: Glucose ist Nährboden für Bakterien)
- Hohe Elektrolyt- und Flüssigkeitsverluste
- Wadenkrämpfe
Gewichtsabnahme (bei absolutem Insulinmangel)

Spätkomplikationen:

Makroangiopathie (Schädigung von mittleren und großen Gefäßen, vermehrt bei Typ 2)
- Koronare Herzkrankheit, Herzinfarkt
- Schlaganfall
- Peripher arterielle Verschlusskrankheit (= pAVK)
Mikroangiopathie (Schädigung kleiner Gefäße)
- Nierenschädigung (diabetische Nephropathie)
- Augenschädigung (diabetische Retinopathie)
- Nervenschädigung (diabetische Neuropathie)
Diabetisches Fußsyndrom (verminderte Sensibilität, Hautschädigungen bis hin zu Nekrosen)
-> Kombination aus einer diabetischen Makro- und Mikroangiopathie sowie einer diabetischen Neuropathie

Therapie:

Unabhängig von der Art des Diabetes besteht das Ziel der Therapie darin, die Blutzuckerkonzentration so weit wie möglich zu normalisieren, um diabetische Spätkomplikationen zu vermeiden. Der HbA1c-Wert spiegelt den Blutzuckerwert der letzten 2-3 Monate wider und kann zur Therapiekontrolle verwendet werden.

Therapie des Typ-1-Diabetes:

Eine Insulintherapie ist bei Typ-1-Diabetiker:innen notwendig

Therapie des Typ-2-Diabetes:

Stufenweise Therapieeskalation bis zum Erreichen der Zielwerte:
- Änderung des Lebensstils (z.B. Ernährungsumstellung und regelmäßige körperliche Betätigung), um Insulinresistenz zu vermindern
- Medikamentöse Therapie mit oralen Antidiabetika
- Insulingabe bei Typ-2-Diabetiker:innen als letzte Therapieoption

Diabetes insipidus

Der Diabetes insipidus ist von Diabetes mellitus zu unterscheiden. Der Diabetes insipidus entsteht, wenn ADH nicht vorhanden ist oder die Nieren nicht auf ADH reagieren. Die Folge ist eine verminderte Wasserresorption und eine hohe Urinausscheidung (Polyurie). Der Urin ist sehr dünn, das heißt, die Konzentration der verschiedenen Stoffe im Urin ist durch die hohe Wasserausscheidung gering. Es können 5 bis 30 Liter Urin pro Tag ausgeschieden werden. Dadurch entsteht ein sehr starkes Durstgefühl (Polydipsie).

Pankreashormone

Insulin

Syntheseort:

Insulinsekretion:

Regulation der Insulinsekretion:

Wirkmechanismus:

Metabolische Wirkungen:

Glucagon

Wirkung:

Klinischer Ausblick: Diabetes mellitus

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus Typ 1

Diabetes mellitus Typ 2

Ursachen:

Klinik:

Spätkomplikationen:

Therapie:

Diabetes insipidus

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