Pankreaskarzinom

Zusammenfassung

Pankreaskarzinom, auch Bauchspeicheldrüsenkrebs genannt, ist eine aggressive maligne Erkrankung, die von den Zellen der Bauchspeicheldrüse ausgeht. Es wird oft spät diagnostiziert, da frühe Symptome unspezifisch und mild sind. Zu den Risikofaktoren zählen chronische Pankreatitis, Rauchen, Diabetes mellitus, Adipositas und genetische Veranlagung (z.B. BRCA-Mutationen). Typische Symptome im fortgeschrittenen Stadium sind Gewichtsverlust, Oberbauch- und Rückenschmerzen, Ikterus (Gelbsucht) durch Gallengangsobstruktion und Appetitlosigkeit. Die Diagnostik umfasst bildgebende Verfahren wie Ultraschall, CT und MRT, sowie endoskopische Untersuchungen (z.B. Endosonografie) und Biopsien zur histologischen Sicherung. Die Behandlung richtet sich nach dem Stadium des Tumors und umfasst chirurgische Resektion (z.B. Whipple-Operation), Chemotherapie, Strahlentherapie und palliative Maßnahmen zur Symptomlinderung. Die Prognose ist oft ungünstig, insbesondere wenn der Tumor erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt wird.

Epidemiologie

Inzidenz: Pankreaskarzinom hat eine Inzidenz von etwa 12 Fällen pro 100.000 Personen pro Jahr, mit steigender Tendenz in vielen Industrienationen
Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 60 und 80 Jahren

Ursachen

Merke
Als Hauptrisikofaktor gilt Rauchen.

Erworbene Risikofaktoren	Endogene Risikofaktoren
Rauchen starker Alkoholkonsum Übergewicht Chronische Pankreatitis Diabetes mellitus Typ 2 (Risikofaktor oder Manifestation)	Alter (meist 60-80J.) Genetische Prädisposition Positive Familienanamnese (≥ 2 betroffene Verwandte ersten Grades) BRCA2-, PRSS1-Mutation FAP, HNPCC

Pathophysiologie

Tumorentstehung: Akkumulation verschiedener Mutationen, die über Vorstufen (Präkanzerosen) schließlich zur malignen Entartung der Pankreaszellen führt
Genetische Mutationen: Mutationen in Genen wie K-ras, HER2/neu, BRCA1 und BRCA2
Angiogenese: Erhöhte Bildung von Blutgefäßen, die den Tumor mit Nährstoffen versorgen und das Tumorwachstum unterstützen.
Perineurale Invasion: Tumorzellen infiltrieren periphere Nerven, was zu starken Schmerzen und verstärkter Tumorausbreitung führen kann

Pathologie

Merke
Am häufigsten tritt das Pankreaskarzinom im Pankreaskopf auf.

Mikroskopisch: Pankreaskarzinome sind meist duktale Adenokarzinome. Sie verursachen häufig eine desmoplastische Reaktion. Das bedeutet, dass der Tumor die Bildung von kollagenreichem Bindegewebe induziert. Seltener entwickeln sich Karzinome aus den sekretbildenden Azinuszellen (azinäre Adenokarzinome) oder aus neuroendokrinen Zellen (Insulinom, Glucagonom, VIPom oder Gastrinom). Andere, seltenere bösartige Neubildungen des Pankreas sind Zystadenokarzinom, Sarkom, Lymphom, Pankreatoblastom.

Klinik

Merke
Pankreaskarzinome werden i.d.R. spät symptomatisch. Die Klinik ist unspezifisch.

Trias unspezifischer Symptome:
- abdominelle Beschwerden (Appetitlosigkeit,
  Gewichtsverlust, Übelkeit, Oberbauchschmerzen)
- Unspezifische Rückenschmerzen
- Neuauftreten eines Diabetes mellitus
Symptome aufgrund lokaler Obstruktion (v.a. Caput):
- Schmerzloser Ikterus: häufigstes Erstsymptom
  des Pankreaskopfkarzinoms
- Dunkler Urin, heller Stuhl
- Steatorrhoe
- Diarrhoe

Komplikationen

Frühe Metastasierung
Starke Rückenschmerzen durch Infiltration des Ganglion coeliacum
Akute Pankreatitis durch Obstruktion
Magenausgangsstenose
Paraneoplastische Syndrome:
- Thrombophlebitis migrans (Trousseau-Syndrom): Rezidivierende Thrombophlebitiden (oberflächliche Venenentzündungen), an verschiedenen Orten lokalisiert
- Thrombophilie (Milzvenenthrombose, Beinvenenthrombose)

Tipp
Bei unklaren Thrombosen sollte an ein malignes Tumorleiden (insbesondere Pankreaskarzinom, aber auch Prostata- und pulmonale Karzinome: "3P") gedacht werden.

Metastasierung

Das Pankreaskarzinom wächst lokal infiltrierend. Es kann zur Ausbildung einer Peritonealkarzinose mit Aszites kommen. Außerdem metastasieren diese Karzinome lymphogen, hämatogen (in Leber, Lunge, Knochen) und perineural. Letzteres ist eine der Ursachen für Rezidive nach Resektion. Bei Lebermetastasen kann es zu einem hepatischen Ikterus mit eingeschränkter Leberfunktion kommen.

Diagnostik

Anamnese und klinische Untersuchung

Erhebung von Symptomen wie Gewichtsverlust, Oberbauchschmerzen, Ikterus und Appetitlosigkeit
Abdominelle Untersuchung: Ikterus, ggf. Courvoisier-Zeichen

Info
Das Courvoisier-Zeichen bezeichnet die schmerzlose prallelastische Dilatation der Gallenblase (≠Murphy-Zeichen), die bei Palpation des Abdomens tastbar ist.
Die Dilatation der Gallenblase wird durch eine Obstruktion des Ductus choledochus mit Reflux in die Gallenblase verursacht. Dieses Phänomen findet sich beim Pankreaskarzinom und beim distalen Gallengangskarzinom (dCCA).

Laboranalyse des Blutes

Bei Cholestase: ↑AP, GGT & direktes Bilirubin (posthepatischer Ikterus) bei Pankreaskopfkarzinom
Bei begleitender Pankreatitis: ↑Lipase
Tumormarker zur Verlaufskontrolle: CA19-9 & CEA

Bildgebung

Sonografie des Abdomens: primäre Screeningmethode, ggf. “double duct sign“ (Dilatation von Gallengang & Pankreasgang), Lebermetastasen, Doppelflintenphänomen durch gestaute intrahepatische Gallengänge
CT mit Kontrastmittel: bei unklarem Befund in der Sonografie, vor geplanter OP
MRT: “One-stop-shop“-MRT (MRT + MRT-Angiografie + MRCP) mit Sonografie am sensitivsten
Endosonografie: Visualisierung der Infiltrationstiefe
ERCP: zur Beurteilung der Gallen- und Pankreasgänge (Erweiterungen, Einrisse, Stenosen), Interventionsmöglichkeit mit Stenteinlage
Feinnadelpunktion:
- Nicht erforderlich vor kurativer Operation mit eindeutigem bildgebenden Befund
- Obligat vor palliativer Therapie

Achtung
Bei der Feinnadelpunktion ist eine kritische Indikationsstellung erforderlich. Es können Stichkanalmetastasen auftreten.

Therapie

Eine kurative Therapie mittels R0-Resektion ist nur selten möglich (ca. 10-20%). Auch nach Resektion beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate nur ca. 20%. Es stehen folgende Therapieoptionen zur Verfügung:

Therapieoption	Beschreibung
Operation	Pankreaskopfkarzinom Pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie (nach Traverso-Longmire) mit Entfernung von: Duodenumanteilen Pankreaskopf Gallenblase Ductus choledochus Partielle Duodenopankreatektomie ("Whipple-OP") Indikation: bei Infiltration des Bulbus duodeni Zusätzlich Entfernung des Pylorus und des Bulbus duodeni Karzinome des Pankreaskorpus und -schwanzes Subtotale Pankreaslinksresektion mit Splenektomie Totale Duodenopankreatektomie: vollständige Pankreas- und Milzresektion (Splenektomie)
Adjuvante Therapie	4–8 Wochen nach OP kann eine adjuvante Therapie über 6 Monate durchgeführt werden, um das Risiko von Rezidiven zu reduzieren: Verwendete Therapieschemata: Gemcitabin, FOLFIRINOX (Folinsäure, 5-Fluorouracil, Irinotecan, Oxaliplatin), Paclitaxel
Palliative Therapie	In fortgeschrittenen metastasierten Stadien ist eine palliative Chemotherapie indiziert → ↑ Überlebenszeit Verwendete Therapieschemata Gemcitabin als Monotherapie Gemcitabin und der EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib zeigen bessere Wirksamkeit, wenn sie kombiniert verabreicht werden Gemcitabin und nab-Paclitaxel FOLFIRINOX
Behandlung der Komplikationen	Bei Ikterus: ERCP mit Stenteinlage oder biliodigestive Anastomose Bei Duodenum Stenose (durch massiges Pankreaskopfkarzinom): Gastroenterostomie oder Stenteinlage Bei therapieresistenten Schmerzen: Blockade des Ganglion coeliacum Exokrine Pankreasinsuffizienz: Substitution von Pankreasenzymen

Prognose

Meist werden Pankreaskarzinome erst in einem inoperablen Stadium mit schlechter Prognose entdeckt
- Dies liegt zum einen an den unspezifischen und spät auftretenden Symptomen und zum anderen an dem frühen infiltrativen Wachstum und der lymphogenen/hämatogenen Metastasierung dieser Tumorentität
Die mittlere Lebenserwartung bei Diagnosestellung beträgt 3-12 Monate

Tipp
Karzinome, die direkt an der Papilla duodeni major (Papilla Vateri) lokalisiert sind, haben eine größere Chance auf Früherkennung, da durch die Obstruktion der Gallengänge frühzeitig ein Ikterus auftreten kann.

Neuroendokrine Tumore des Pankreas

Es gibt verschiedene Neoplasien des endokrinen Systems der Bauchspeicheldrüse, die benigne oder maligne sein können. Außerdem können sie funktionell (hormonproduzierend) oder nicht funktionell (nicht hormonproduzierend) sein. Abgesehen vom funktionellen Status ist die Klinik oft unspezifisch. Die Diagnose wird durch die Klinik, Laborparameter bestimmter Hormone und bildgebende Verfahren gestellt.

Merke
Allgemeine Tumormarker für neuroendokrine Tumore sind Chromogranin A und neuronenspezifische Enolase (NSE).

Übersicht

Typ	Charakteristika	Diagnostik und Therapie
Insulinom	Definition: Tumor der pankreatischen β-Zellen Meist benigne, in 10% maligne Whipple-Trias: 1.Hypoglykämie <45mg/dl 2.Symptome der Hypoglykämie: Schwitzen, Zittern, Tachykardie, Verwirrtheit 3. Besserung nach Glukosegabe Assoziiert mit MEN1-Syndrom	Diagnostik: Insulin, Glucose, C-Peptid Fastentest Therapie: Resektion Gabe von Octreotid (Somatostatin-Analogon): hemmt die Insulinausschüttung Bei Metastasen: Diazoxid
Gastrinom	Definition: Tumor von gastrinproduzierenden Zellen 60-70% maligne Zollinger-Ellison-Syndrom: Bauchschmerzen bei Ulcus ventriculi Reflux Diarrhoe, Steatorrhoe Assoziiert mit MEN1-Syndrom	Diagnostik: ↑↑↑ Nüchterngastrin-Spiegel (Hypergastrinämie) Sekretin-Stimulationstest & Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie Therapie: Chirurgische Resektion + Lymphadenektomie im Gastrinom-Dreieck & Magensäurehemmer in hoher Dosis, Somatostatin-Analoga
VIPom	Definition: Tumor von VIP-produzierenden Zellen (vasoaktive intestinale Peptid) Klinik ähnlich einer Cholera-Infektion („pankreatische Cholera“) Verner-Morrison-Syndrom/ WDHA-Syndrom: Wässrige Diarrhoen Hypokaliämie Achlorhydrie schwere Dehydratation Flush-Symptomatik häufig maligne hohes Letalitätsrisiko & schlechte Prognose bei malignen Formen	Diagnostik VIP-Bestimmung Therapie Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution, Therapie mit Somatostatin Analoga (reduziert die Diarrhoe) Resektion Palliative Chemotherapie
Glukagonom	Definition: Tumor der pankreatischen α-Zellen häufiger bei Frauen Klinik des Diabetes Mellitus (Hyperglykämie) Läsionen der Haut: Erythema necrolyticum migrans Anämie & Gewichtsverlust	Diagnostik: ↑↑ Glukagonwerte ↑↑ Glukose Therapie: Resektion/palliative Chemotherapie
Karzinoid-Syndrom	Definition: Sekretion von Serotonin, Bradykininen, Tachykininen und Histaminen aus neuroendokrinen Zellen selten im Pankreas; Ursprung in chromaffinen Zellen Klinik: Karzinoid-Syndrom Diarrhoe Bauchkrämpfe Flush-Symptomatik Karzinoid-Herzerkrankung Meist erst nach Metastasierung in die Leber symptomatisch	Diagnostik: 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) im 24-Stunden-Sammelurin → Nebenprodukt von Serotonin Echokardiografie Therapie: Resektion Octreotid Ggf. Chemotherapie

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Quellen

S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom, Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e.V. (DGVS)
S3-Leitlinie Pankreatitis, Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e.V. (DGVS)