Sympathikus (Pharmakologie)

Vegetatives Nervensystem

• Das vegetative Nervensystem (autonomes Nervensystem) kontrolliert Prozesse, die sich weitestgehend der willkürlichen Kontrolle entziehen
• Es steuert lebenswichtige Funktionen wie die Verdauung, die Atmung und den Stoffwechsel.
• Auch bestimmte Organe wie die Geschlechtsorgane oder die inneren Augenmuskeln werden vom vegetativen Nervensystem beeinflusst.
• Das vegetative Nervensystem kann in drei Komponenten eingeteilt werden:
  1. Sympathisches Nervensystem
  2. Parasympathisches Nervensystem
  3. Enterisches Nervensystem

Vergleich von Sympathikus und Parasympathikus

	Sympathikus	Parasympathikus
Wirkung	Aktivierung Leistungssteigerung Angriff oder Flucht	Dämpfung Ruhe und Verdauung
Merkhilfe	„Fight or Flight“	„Rest and Digest“
Präganglionäre Transmitter	Acetylcholin
Postganglionäre Transmitter	Noradrenalin (NA) Nebennierenmark: Adrenalin (95%), NA (5%) Cave: bei Schweißdrüsen erfolgt die sympathische Innervation ebenfalls über Acetylcholin	Acetylcholin
Rezeptoren	Adrenozeptoren (α₁,α2, β₁, β2,β3) Cholinorezeptoren (nikotinerg, muskarinerg)	Cholinorezeptoren (nikotinerg, muskarinerg)

Sympathikus

• Der Effekt der ausgeschütteten Neurotransmitter ist abhängig von der Verteilung und Art der Rezeptoren am Erfolgsorgan
• Man kann 5 verschiedene Adrenozeptoren unterscheiden. Es handelt sich dabei um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

1. α₁ ( G_q )
2. α₂ ( G_i )
3. β₁ ( G_s )
4. β₂ ( G_s )
5. β₃ ( G_s )

Übersicht über die Verteilung und Wirkung 

Erfolgsorgan	Adrenozeptor	Effekt
Auge	α₁	Mydriasis (Pupillenerweiterung)
Herz	β₁	Positiv inotrop (Kontraktilität) Positiv chronotrop (Herzfrequenz) Positiv dromotrop (Überleitung) Positiv lusitrop (Erschlaffungsgeschwindigkeit)
Bronchien	β2	Bronchodilatation
Gastrointestinaltrakt	α₁	Sphinkterkontraktion
	α2 , β₁ , β2	Hemmung der Peristaltik
Gefäße	α₁	Kontraktion (Bsp.: Haut)
	β2	Dilatation   (Bsp.: Skelettmuskulatur)
Niere	β₁	Reninsekretion
Fettgewebe	β₁ , β2 ,  β3 (braunes Fett)	Lipolyse
Harnblase	α₁	Tonussteigerung Sphinkterkontraktion
Mastzellen	β2	Hemmung der Histaminfreisetzung
Uterus	β2	Wehenhemmung (Tokolyse)
Leber, Skelettmuskel	β2	Glykogenolyse
Pankreas	β2	Aktivierung der Insulinsekretion
ZNS	α2	Senkung des Sympathikotonus

Zusammenfassung der zentralen Wirkungen der Adrenozeptoren

Katecholamine

• Zu den Katecholaminen zählen:
  1. Noradrenalin
  2. Adrenalin
  3. Dopamin

Die Synthese der Katecholamine startet bei der Aminosäure Tyrosin.

• Syntheseschritte:
  • L-Phenylalanin
  • L-Tyrosin
  • L-DOPA
  • Dopamin
  • Noradrenalin
  • Adrenalin

Pharmakologische Beeinflussung des Sympathikus

• Sympathomimetika sind Substanzen, die die Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin nachahmen (von altgriechisch „mímēsis“, deutsch ‚Nachahmung‘) und so zu einer Aktivierung des Sympathikus führen
• Sympatholytika sind Adrenozeptor-Antagonisten
• Antisympathotonika reduzieren den Sympathikotonus durch Reduktion der Produktion, Speicherung und Freisetzung von Katecholaminen (v.a. Noradrenalin)

• Die Sympathomimetika können unterteilt werden in:
  1. Direkte Sympathomimetika: wirken direkt auf die Adrenozeptoren
  2. Indirekte Sympathomimetika: führen zu einer verstärkten Ausschüttung von Noradrenalin und wirken darüber indirekt auf die Adrenozeptoren
• Unerwünschte Nebenwirkungen
  1. Blutdruckanstieg (hypertensive Episoden)
  2. Tachykardie
  3. Tremor, Unruhe, Schlafstörungen
  4. Hyperglykämie (durch Glykogenolyse)
  5. Hypokaliämie (durch Aktivierung der Na⁺/K⁺-ATPase)
• Kontraindikationen 
  1. Hypertonie
  2. Tachyarrhythmien
  3. Hyperthyreose
  4. KHK
  5. Phäochromozytom

 Tipp

Da die Sympathomimetika alle den Sympathikus aktivieren, haben sie gemeinsame Nebenwirkungen und Kontraindikationen. 

Alpha- und Beta-Agonisten

Wichtige Indikationen

Adrenalin

• Kardiopulmonale Reanimation 
  → Bei defibrillierbarem Rhythmus (Kammerflimmern, pulslose ventrikuläre Tachykardie) 1 mg. i.v. oder intraossär nach dem 3. erfolglosen Schock, dann alle 3-5 min
  → Bei nicht defibrillierbarem Rhythmus (Asystolie, pulslose elektrische Aktivität): 1 mg. i.v. oder intraossär, sobald Gefäßzugang vorhanden ist, danach alle 3–5 min
• Anaphylaktischer Schock (i.m.)
• Pseudokrupp (inhalativ)

Noradrenalin 

• Durch starken Agonismus auf die α₁-Rezeptoren sorgt Noradrenalin für eine starke Vasokonstriktion (Erhöhung der Nachlast ⟶ Erhöhung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs, reflektorisch reduzierte Herzfrequenz, „Reflexbradykardie“)
  • Vasokonstriktor der 1. Wahl bei septischem Schock 
  • Perioperativ zur Anhebung des Blutdrucks
  • Notfalltherapie zur Anhebung des Blutdrucks
  • Ggf. Begleittherapie bei weiteren Schockformen (neurogener Schock, hypovolämer Schock)
  • Zusatz zu Lokalanästhetika, um Abströmen der Anästhetika zu vermeiden

Dopamin 

• Wirkt an Dopamin Rezeptoren, zusätzlich dosisabhängige Wirkung an α- und β–Rezeptoren
  • Anwendung bei starker Hypotonie oder Schock (nicht 1. Wahl)

Dobutamin: 

• Wirkt positiv inotrop über β₁, Cave: durch den β2-Agonismus kann es bei zu niedriger Dosierung zu einem Blutdruckabfall kommen 
  • 1. Wahl bei kardiogenem Schock (akute Herzinsuffizienz) 
  • Verwendung bei Echostresstest

Etilefrin: 

• Ähnliches Wirkprofil wie Adrenalin
  • Low-Flow-Priapismus (Dauererektion): intrakavernöse Injektion zur Verbesserung des venösen Abstroms
  • Ebenfalls Einsatz bei Kreislaufstörungen mit Hypotonie

Alpha₁-Agonisten

• Direkte Stimulation von α₁-Rezeptoren führt zur lokalen Kontraktion der glatten Muskulatur und zur Vasokonstriktion
• Überblick über die wichtigsten Wirkstoffe
  • Xylometazolin (Nase)
  • Oxymetazolin (Nase)
  • Phenylephrin (Auge)
• Indikationen:
  • Nasenspray/Nasentropfen (wirken abschwellend auf die nasale Schleimhaut)
  • Augentropfen (bei allergischer Konjunktivitis)
• Nebenwirkungen:
  • Nase: Privinismus/Rhinitis medicamentosa beschreibt eine chronische Schwellung der Nasenschleimhaut aufgrund einer langfristigen Anwendung von abschwellenden Nasensprays (maximale Anwendungsdauer 7 Tage)

 Achtung

Bei Säuglingen und Kleinkindern kann eine Überdosierung von imidazolinhaltigen Nasentropfen zu einem Schock, Koma und einer Atemlähmung führen!

• Auge: Mydriasis mit Gefahr eines Winkelblockglaukoms

Beta₁- und Beta₂-Agonisten

Ocriprenalin

• Wirkung:
  • β₁-Agonismus: positiv inotrop, chronotrop, bathmotrop
  • β_2-Agonismus: Bronchodilatation
• Indikationen: off-label-use (ohne Zulassung) in der Notfallmedizin bei bradykarden Herzrhythmusstörungen, um Herzfrequenz zu steigern

Theodrenalin/Cafedrin (1:20)

• Theodrenalin entspricht Theophyllin + Noradrenalin 
• Cafedrin entspricht Koffein + Ephedrin
• Indikationen: bei Hypotonien im perioperativen Management 

Beta₂-Agonisten (β2-Sympathomimetika)

• Wirkungen: über selektive Aktivierung der β₂-Rezeptoren
  • Bronchodilatation
  • Tokolyse (Wehenhemmung)
  • Histaminfreisetzung durch Mastzellen ↓
  • Vasodilatation
• Indikationen:
  • Bronchospasmolyse bei Asthma bronchiale und COPD
  • Test auf Reversibilität von Atemwegsobstruktionen (v.a. Salbutamol)
  • Tokolyse: Fenoterol i.v. (bei vorzeitig einsetzenden Wehen)
  • Hyperkaliämie: Verschiebung des extrazellulären K⁺ nach intrazellulär durch Aktivierung der Natrium-Kalium-ATPase

 Info

• Bekannte Vertreter unter anderem:
  • Methylphenidat (Handelsname: Ritalin ®)
  • Modafinil
  • Kokain (Handelsnamen: Candy, Charley, Koks, Schnee, Snief, Snow)
  • Amphetamine
  • MAO-Hemmer

Methylphenidat

• Wirkung: hemmt die Wiederaufnahme („Reuptake“) von Noradrenalin und Dopamin (Wirkung vergleichbar mit Kokain)
  • Führt zu einer Verbesserung des Kurzzeitgedächtnisses, steigert die Kognition und Feinmotorik
  • Methylphenidat zählt zur Substanzklasse der Psychostimulanzien (Amphetamin-Derivat, Psychoanaleptika)
• Indikationen:
  • Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS)
  • Narkolepsie (gekennzeichnet durch nicht unterdrückbare Schlafanfälle am Tag)
• Nebenwirkungen: sympathomimetische Nebenwirkungen (s.o.)
  • Hypertonie
  • Tachykardie
  • Unruhe, Schlafstörungen
  • Wachstumsstörungen (regelmäßige Kontrollen von Größe und Gewicht empfohlen)
  • Senkung der Krampfschwelle (erhöhtes Risiko epileptischer Anfälle in den ersten 30 Tagen nach Therapiebeginn)
  • Absetzerscheinungen: in seltenen Fällen Priapismus (Dauererektion)
• Besonderheit: Betäubungsmittel-Rezept-Pflicht (gelbes BtM-Rezept notwendig)

Modafinil

• Wirkung: steigert zentral Wachheit und Aufmerksamkeit
  • Der genaue Wirkmechanismus ist unbekannt
• Indikationen:
  • Narkolepsie
• Nebenwirkungen:
  • Nervosität
  • Kopfschmerzen
  • Tachykardie
  • Persönlichkeitsstörungen
  • Schwere Hauterkrankungen (Stevens-Johnson-Syndrom)

 Achtung

Roter-Hand-Brief (wichtige pharmazeutische Informationen): Modafinil steht unter Verdacht, schwere angeborene Fehlbildungen auszulösen, es ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert!

 Merke

Sympatholytika sind Adrenozeptor-Antagonisten.

Selektive Alpha₁-Antagonisten

• Wirkung: selektive α₁-Adrenozeptor-Antagonisten
  • Vasodilatation (venös und arteriell)
    → Reduzierte Vor- und Nachlast am Herzen ⟶ Senkung des Blutdrucks
  • Erschlaffung der Sphinkter im Harnblasenhals 
    → Erleichtert Miktion bei benignem Prostatasyndrom (BPS)
• Indikationen:
  • BPS: Tamsulosin und Alfuzosin
  • Arterielle Hypertonie (2. Wahl): Doxazosin, Prazosin, Terazosin
  • Supportive Therapie bei Urolithiasis (Harnleitersteinen) zur Erleichterung des Steinabgangs
• Nebenwirkungen:
  • Vasodilatation:
    • Orthostatische Dysregulation (Hypotonie bei Wechsel in die aufrechte Körperlage)
    • Anschwellen der Nasenschleimhaut
    • Retrograde Ejakulation
    • Akkomodationsstörungen
    • Ödeme (durch verringerte Nierenperfusion → RAAS aktiviert → vermehrte Natrium- und Wasserretention
  • Reflextachykardie

 Definition

Reflextachykardie beschreibt eine reflektorisch gesteigerte  Herzfrequenz mit dem Ziel, einem plötzlichen Blutdruckabfall entgegenzuwirken.

Phenoxybenzamin (nicht-selektive Alpha-Antagonisten)

• Wirkung: nicht-selektiver irreversibler α-Adrenozeptor-Antagonist (hemmt α₁ und α₂)
  • α₁-Antagonismus: Vasodilatation, Sphinktererschlaffung (Harnblase)
  • α₂-Antagonismus: Hemmung eines inhibitorischen Rezeptors führt zur Aktivierung (α₂-Rezeptoren wirken hemmend)
    • Daher: vermehrte Noradrenalin-Ausschüttung ↑
      → Tachykardien (ggf. Kombination mit Beta-Blocker (s.u.)
• Indikation:
  • Phäochromozytom (Katecholamin produzierender Tumor):
    • Beginn der Therapie >2 Wochen präoperativ (vor der Operation)
    • Hintergrund: Manipulation am Tumor kann zur starken Katecholamin-Ausschüttung führen
      → Die α-Blockade reduziert das Risiko für Hypertonien
  • Neurogene Blasenentleerungsstörung
• Nebenwirkungen: wie α₁-Antagonisten (starke Reflextachykardie durch a₂)

 Achtung

Keine alleinige Betablocker Gabe bei Phäochromozytom!

Grund: die über β₂-vermittelte Vasodilatation entfällt und es kann aufgrund des α-Agonismus (Vasokonstriktion) der Katecholamine zu hypertensiven Episoden kommen.

 Achtung

Bei α-Blockade darf kein Adrenalin gegeben werden!

Grund: „Adrenalinumkehr“⟶ Adrenalin führt über die Stimulation von β₂-Rezeptoren zu Vasodilatation, weil alle α-Rezeptoren blockiert sind.

Betablocker (Beta-Adrenozeptor-Antagonist)

• Wirkung:

Wirkstoffe:

• Kardioselektive Betablocker
  • Hemmen die β₁-Rezeptoren am Herzen
    • Metoprolol
    • Bisoprolol
    • Atenolol
    • Nebivolol
• Unselektive Betablocker
  • Hemmen unselektiv die β₁- und β₂-Rezeptoren
    • Propranolol
    • Timolol
    • Sotalol
    • Carvedilol 
      ⟶ (hemmt zusätzlich α₁-Rezeptoren) ⟶ Periphere Vasodilatation
• Allgemeine Indikationen:
  • Arterielle Hypertonie (insb. Carvedilol)
  • Kompensierte chronische Herzinsuffizienz (Prognose verbessernd)
  • Koronare Herzkrankheit (KHK)
  • Akutes Koronarsyndrom (antiarrhythmisch)
  • Supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen (bspw. zur Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern)
• Spezielle Indikationen:
  • Propranolol:
    • Portale Hypertension
    • Primäre und sekundäre Blutungsprophylaxe bei Ösophagusvarizen
    • Anfallsprophylaxe bei Migräne (Alternativ: Metoprolol)
    • Hyperthyreose (hemmt die Umwandlung von T4 zu T3)
    • Essentieller Tremor
    • Akute Unruhe und Aufregung
  • Timolol:
    • Glaukomtherapie
• Nebenwirkungen:

 Achtung

Durch Betablocker können die Symptome einer Hypoglykämie (Tachykardie, Unruhe, Zittern) verschleiert werden.

 Tipp

Betablocker sollten ein- und ausgeschlichen werden.

• Einschleichen: v.a. relevant bei Herzinsuffizienzpatienten ⟶ Da der negativ inotrope Effekt der Betablocker eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz bewirken kann ⟶ Daher mit niedrigster Dosis einsteigen
• Ausschleichen: um Rebound-Tachykardie zu vermeiden
  → Bei längerer Betablocker Therapie nimmt die Anzahl an β-Rezeptoren zu
  → Bei abruptem Absetzen ⟶ hohe Sympathikusaktivität ⟶ Tachykardie
  • Daher langsam über mindestens 14 Tage hinweg schrittweise reduzieren

• Kontraindikationen:
  • Absolute Kontraindikationen:
    • Dekompensierte Herzinsuffizienz
    • Hypotonie (<100 mmHg)
    • Bradykardie (<50/min)
    • Unbehandeltes Phäochromozytom
    • Asthma bronchiale (v.a. bei unselektiven Betablockern)
  • Relative Kontraindikationen:
    • Raynaud-Syndrom
    • pAVK
    • Psoriasis

 Achtung

Keine Kombination von Betablockern mit Calciumantagonisten (Calcium-Kanal-Blocker) vom Verapamil oder Diltiazem-Typ → Gefahr eines AV-Blocks!

Siehe auch Betablocker bei Herzinsuffizienz.

Reduzieren den Sympathikotonus durch Reduktion der Freisetzung von Katecholaminen (v.a. Noradrenalin)

Alpha₂-Agonisten

Clonidin

• Wirkung:
  • Agonismus an präsynaptischen α₂-Rezeptoren                
    • Reduziert Sympathikotonus
    • Blutdrucksenkung
  • Agonismus an postsynaptischen α₂-Rezeptoren, Imidazolin-Rezeptoren in Medulla oblongata
    • Blutdrucksenkung
  • Postsynaptische α₁-Rezeptoren
    • Kann zu paradoxem Blutdruckanstieg (durch Vasokonstriktion) bei Bolus Applikation i.v. führen

• Indikationen:
  • Alkohol- und Opioidentzug
  • Arterielle Hypertonie (Reserveantihypertensivum zur Kombinationstherapie)
  • Hypertensive Krise (Blutdruck >180/120 mmHg)
  • Postoperatives Shivering (Zittern nach Narkose)
  • Chronisches Offenwinkelglaukom (reduziert Kammerwasserproduktion, heute v.a. Apraclonidin)
• Nebenwirkungen:
  • Sedierung
  • Müdigkeit
  • Depressive Episode
  • Orthostatische Dysregulation
  • Rebound-Effekt: bei abruptem Absetzen kann es zur hypertensiven Entgleisung kommen
  • Initialer Blutdruckanstieg bei i.v. Bolusgabe
  • Mundtrockenheit

Moxonidin

• Wirkung:
  • Stimulation zentraler Imidazolin-Rezeptoren
    • Reduziert Sympathikotonus
    • Blutdrucksenkung

• Indikationen:
  • Kombinationstherapie bei der arteriellen Hypertonie
• Nebenwirkungen:
  • Wie bei Clonidin (aber seltener)

α-Methyldopa

• Wirkung:
  • Wird zu α-Methylnoradrenalin verstoffwechselt und stimuliert präsynaptische α_2-Rezeptoren
    • Reduziert Sympathikotonus
    • Blutdrucksenkung
    • 
• Indikationen:
  • Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen
• Nebenwirkungen:
  • Hypotonie
  • Müdigkeit, Sedierung
  • Depressive Episode
  • Blutdruckabfall ⟶ RAAS-Aktivierung ⟶ H₂O-Retention
  • Prolaktinerhöhung ⟶ Libido- und Potenzstörungen
  • Autoimmunhämolytische Anämie

Urapidil

• Wirkung:
  • Antagonismus an postsynaptischen α₁-Rezeptoren
    • Blutdrucksenkung
  • Stimulation zentraler Serotonin- (5HT1A)-Rezeptoren
    • Hemmung der sympathischen reflektorischen Gegenregulation

• Indikationen:
  • Hypertensive Krisen
  • Hypertensive Notfälle
  • Kombinationstherapie bei arterieller 
    Hypertonie
• Nebenwirkungen:
  • Orthostatische Dysregulation
  • Kopfschmerzen
  • Schwindel
  • Gastrointestinale Beschwerden