Thrombozytenaggregationshemmer

Zusammenfassung

Thrombozytenaggregationshemmer werden für die Prävention arterieller Thromben verwendet. Wichtige Medikamente sind Acetylsalicylsäure, die das Enzym Cyclooxygenase-1 (COX-1) irreversibel hemmt und dadurch die Produktion von Thromboxan A2 vermindert, P2Y12-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel, Prasugrel). Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor), die den ADP-Rezeptor der Thrombozyten blockieren, und Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten (z. B. Abciximab), die die Bindung von Fibrinogen an den Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor verhindern. Diese Medikamente werden zur Prävention und Behandlung von thrombotischen Ereignissen wie Myokardinfarkt, Stenimplantation, Schlaganfall und instabiler Angina pectoris eingesetzt.

Die praktische Durchführung der antithrombozytären Therapie findest du hier: Antithrombozytäre Therapie

Physiologie der primären Blutstillung

Primäre Blutstillung (Hämostase)

Nach einer Gefäßverletzung und einem resultierenden Endotheldefekt kommt es zur primären Blutstillung
Die primäre Blutstillung kann in vier verschiedene Abschnitte unterteilt werden:
1. Thrombozytenadhäsion: Thrombozyten binden an das subendotheliale Kollagen über Gp1a/2a sowie über Gp1b und vWF (von Willebrand Faktor - wird u.a. vom Endothel gebildet)
2. Thrombozytenaktivierung: Ausbildung von Zellausläufern (Pseudopodien) und Freisetzung von ADP und Thromboxan A₂ (TXA₂) ,plättchenaktivierendem Faktor (PAF) sowie Serotonin (5-HT)
  - ADP bindet an den P2Y12-Rezeptor → Dieser aktiviert die Cyclooxygenase 1 (COX1) → Diese führt zur vermehrten TXA₂-Bildung → Die Freisetzung von TXA₂ verstärkt die Vasokonstriktion und aktiviert weitere Thrombozyten (positive Rückkopplung)
3. Thrombozytenaggregation: Verknüpfung der Thrombozyten über Gp2b/3a und Fibrinogen → Bildung eines thrombozytenreichen „weißen Thrombus“
4. Vaskuläre Blutstillung: Vasokonstriktion vermindert Durchblutung und fördert Thrombozytenaggregation
Im Gefäßendothel sitzt die Cyclooxygenase 2, diese stellt ebenfalls PGH₂ her, das über die Prostacyclin-Synthase zu Prostacyclin (PGI₂) wird
- Prostacyclin hemmt die Thrombozytenaggregation und sorgt für eine Vasodilatation, während Thromboxan A2 hingegen die Thrombozyten-aggregation aktiviert und für eine Vasokonstriktion sorgt

Übersicht

Alle Thrombozytenaggregationshemmer werden zur Verhinderung von arteriellen Gefäßverschlüssen verwendet
Antikoagulantien wie Heparin oder Vitamin-K-Antagonisten können aufgrund des schnellen Blutstroms im arteriellen System nur bedingt wirken und werden daher zur Verhinderung von Thromben im venösen System eingesetzt

Wirkstoffe	Wirkung	Indikationen
Irreversibler COX-Inhibitor Acetylsalicyl-säure (ASS)	Irreversible COX1- und COX2-Hemmung COX1: Hemmung der Thromboxan-Synthese der Thrombozyten → Thromboxan kann nicht resynthetisiert werden → Daher Thrombozytenaggregations-hemmung für 7-11 Tage COX2: Hemmung der Prostacyclin-Synthese des Endothels → Prostacyclin kann resynthetisiert werden → Analgetischer, antipyretischer Effekt (fiebersenkend) für 6-8 Stunden	Niedrige Dosis (75-325 mg/d): → Gerinnungshemmende Wirkung bereits in der Pfortader, dann Abbau durch First Pass Effekt in der Leber (überwiegen der COX1-Hemmung) Primärprophylaxe eines akuten Koronarsyndroms Sekundärprophylaxe bei KHK (koronare Herzkrankheit), ischämischem Schlaganfall und pAVK Kombination mit ADP-Rezeptor-Antagonisten: Nach Stentimplantationen zur Sekundärprophylaxe Beim ACS Hohe Dosis (500-1000 mg 1-3/d) Schmerzmittel und Fiebersenkung → Hohe Dosis notwendig, um First-Pass- Effekt der Leber zu überwinden → Systemische Wirkung
ADP-Rezeptor-Antagonisten Clopidogrel (Prodrug, irreversibel) Prasugrel (Prodrug, irreversibel) Ticagrelor (aktive Substanz, reversibel)	Hemmt die ADP-abhängige Thrombozytenaktivierung → Keine Aktivierung von Gp2b/3a und damit keine Quervernetzung der Thrombozyten Clopidogrel und Prasugrel werden als Prodrugs erst durch Metabolisierung in der Leber aktiviert Prasugrel und Ticagrelor haben einen schnelleren Wirkeintritt (30 min) als Clopidogrel (2-4 Std) Cave: höheres Blutungsrisiko!	Anwendung bei ASS-Unverträglichkeit Kombination mit ASS: Nach Stentimplantationen zur Sekundärprophylaxe (duale Plättchenhemmung) Beim ACS (Prasugrel oder Ticagrelor)
Glykoprotein 2b/3a-Antagonisten Abciximab	Hemmt Gp2b/3a und verhindert dadurch die Bindung von Fibrinogen und die Quervernetzung der Thrombozyten	Verwendung bei der perkutanen Koronarintervention (PCI, Herzkatheteruntersuchung) Instabile Angina pectoris zur Reduktion des Myokardinfarktrisikos bis zur PCI Intravenöse Gabe

Wirkstoffe

Wirkung

Indikationen

Irreversibler COX-Inhibitor

Acetylsalicyl-säure (ASS)

Irreversible COX1- und COX2-Hemmung

COX1: Hemmung der Thromboxan-Synthese der Thrombozyten
→ Thromboxan kann nicht resynthetisiert werden
→ Daher Thrombozytenaggregations-hemmung für 7-11 Tage
COX2: Hemmung der Prostacyclin-Synthese des Endothels
→ Prostacyclin kann resynthetisiert werden
→ Analgetischer, antipyretischer Effekt (fiebersenkend) für 6-8 Stunden

Niedrige Dosis (75-325 mg/d):

→ Gerinnungshemmende Wirkung bereits in der Pfortader, dann Abbau durch First Pass Effekt in der Leber (überwiegen der COX1-Hemmung)

Primärprophylaxe eines akuten Koronarsyndroms
Sekundärprophylaxe bei KHK (koronare Herzkrankheit), ischämischem Schlaganfall und pAVK
Kombination mit ADP-Rezeptor-Antagonisten:
- Nach Stentimplantationen zur Sekundärprophylaxe
- Beim ACS

Hohe Dosis (500-1000 mg 1-3/d)

Schmerzmittel und Fiebersenkung
→ Hohe Dosis notwendig, um First-Pass- Effekt der Leber zu überwinden
→ Systemische Wirkung

ADP-Rezeptor-Antagonisten

Clopidogrel
(Prodrug, irreversibel)
Prasugrel
(Prodrug, irreversibel)
Ticagrelor
(aktive Substanz, reversibel)

Hemmt die ADP-abhängige Thrombozytenaktivierung
→ Keine Aktivierung von Gp2b/3a und damit keine Quervernetzung der Thrombozyten
Clopidogrel und Prasugrel werden als Prodrugs erst durch Metabolisierung in der Leber aktiviert
Prasugrel und Ticagrelor haben einen schnelleren Wirkeintritt (30 min) als Clopidogrel (2-4 Std)
Cave: höheres Blutungsrisiko!

Anwendung bei ASS-Unverträglichkeit
Kombination mit ASS:
- Nach Stentimplantationen zur Sekundärprophylaxe (duale Plättchenhemmung)
- Beim ACS (Prasugrel oder Ticagrelor)

Glykoprotein 2b/3a-Antagonisten

Abciximab

Hemmt Gp2b/3a und verhindert dadurch die Bindung von Fibrinogen und die Quervernetzung der Thrombozyten

Verwendung bei der perkutanen Koronarintervention (PCI, Herzkatheteruntersuchung)
Instabile Angina pectoris zur Reduktion des Myokardinfarktrisikos bis zur PCI
Intravenöse Gabe

Nebenwirkungen

Allgemeine Nebenwirkungen

Merke
Alle Thrombozytenaggregationshemmer bewirken eine verlängerte Blutungszeit → Blutungsrisiko erhöht!

Achtung
Bei Kombination mit anderen gerinnungshemmenden Wirkstoffen wie den Antikoagulantien → Blutungsrisiko erhöht!

Spezifische Nebenwirkungen

Acetylsalicylsäure (ASS):

Analgetika-Asthma: entsteht durch die vermehrte Bildung von Leukotrienen, da die Arachidonsäure nicht mehr zu Prostaglandinen synthetisiert werden kann

Reye-Syndrom: Bei Kindern mit fieberhaftem Infekt und ASS-Einnahme, Prognose: in 50% der Fälle letal
1. Erbrechen
2. Akute Enzephalopathie
3. Leberfunktionsstörungen
ASS-Unverträglichkeit (Morbus Widal, Morbus Samter):
- Äußert sich klinisch als Samtertrias:
  1. ASS/NSAR-Unverträglichkeit
  2. Asthma bronchiale
  3. Sinusitis mit Polyposis nasi
- Therapie: adaptive ASS-Desaktivierung durch langsame Aufdosierung unter stationärer Überwachung
Weitere Nebenwirkungen (v.a. bei systemischer Wirkung/hohen Dosen)
- Magen- und Darmulzera mit Gefahr der Ulkusblutung
  - Symptom der oberen GI-Blutung: Teerstuhl (Meläna)
- Verschlechterung der Nierenfunktion: durch verminderte Prostaglandinsynthese wird das Vas afferens eng gestellt
  → Reduzierte renale Durchblutung

ADP-Rezeptor-Antagonisten

GIT-Beschwerden
Thrombozytopenie
Leukozytopenie

Glykoprotein 2b/3a-Antagonisten

Allergie
Thrombozytopenie

Kontraindikationen

Akute Blutungen (GI-Trakt, Hirnblutungen)
Schwere Leberfunktionsstörung
Schwere Nierenfunktionsstörung
Schwere Hypertonie

Wechselwirkungen

NSARs sind reversible COX-Hemmer
- Sofern die NSARs vor ASS eingenommen werden, ist die COX bereits besetzt (reversibel) und ASS kann seine irreversibel hemmende Wirkung nicht entfalten
  → Abgeschwächte ASS-Wirkung

Merke
Sofern NSAR und ASS indiziert: zuerst ASS und erst 2 Stunden später NSAR einnehmen!

Videos

Fallbeispiele

Fallbeispiele zur gerinnungshemmenden Therapie und zu Gerinnungswerten findest du im Ordner Fallbeispiele Gerinnungshemmung.

Für ein Fallbeispiel zur Thrombozytenaggregationshemmung bei einem STEMI siehe: Fallbeispiel 1 (STEMI)

Für ein Fallbeispiel zur gerinnungshemmenden Therapie bei einem Vorhofflimmern und einer koronaren Herzkrankheit siehe: Fallbeispiel 5 (Vorhofflimmern)

Quellen

Freissmuth et al.: Pharmakologie und Toxikologie. Springer 2012, ISBN: 978-3-642-12353-5.
Karow, Lang-Roth: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie 2012
Lüllmann et al.: Pharmakologie und Toxikologie. 15. Auflage Thieme 2002, ISBN: 3-133-68515-5
Wehling: Klinische Pharmakologie. 2. Auflage Thieme 2011, ISBN: 978-3-131-60282-4

Thrombozytenaggregationshemmer

Zusammenfassung

Physiologie der primären Blutstillung

Primäre Blutstillung (Hämostase)

Übersicht

Nebenwirkungen

Allgemeine Nebenwirkungen

Spezifische Nebenwirkungen

Acetylsalicylsäure (ASS):

ADP-Rezeptor-Antagonisten

Glykoprotein 2b/3a-Antagonisten

Kontraindikationen

Wechselwirkungen

Videos

Fallbeispiele

Quellen

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