Zytostatika

Zusammenfassung

Konventionelle Zytostatika sind Medikamente, die zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden. Sie greifen in das Wachstum und die Teilung von Tumorzellen ein und können so deren Wachstum und Ausbreitung verlangsamen oder sogar stoppen. Die meisten konventionellen Zytostatika wirken jedoch nicht spezifisch auf Tumorzellen, sondern beeinträchtigen auch gesunde Zellen im Körper und können dadurch unerwünschte Nebenwirkungen verursachen. Trotzdem sind sie seit vielen Jahren ein wichtiger Bestandteil der Krebstherapie und werden in Kombination mit anderen Behandlungsformen wie der Strahlentherapie und der zielgerichteten Immuntherapie eingesetzt.

Allgemeine Nebenwirkungen

Die Schädigung schnell proliferierender Zellen führt zu typischen Nebenwirkungen:

Haarfollikel: Haarausfall
Knochenmark: Myelosuppression (gestörte Hämatopoese: Anämie, Thrombopenie, Leukozytopenie, Granulozytopenie) → Erhöhte Infektanfälligkeit
Schleimhaut: Mukositis, Stomatitis, Ösophagitis, Enteritis mit Diarrhö
Keimdrüsen: ausbleibende Ovulation, Azoospermie (ggf. prophylaktische Kryokonservierung von Spermien oder Eizellen)

Weitere:

Zweittumore: Zytostatika wirken oft mutagen
Brechzentrum: Übelkeit, Erbrechen

Wirkorte

Purinsynthese: Hemmung durch Purin-Antagonisten und Folsäure-Antagonisten
Pyrimidinsynthese: Hemmung durch Pyrimidin-Antagonisten
Ribonukleotide zu Desoxyribonukleotide: Hemmung durch Hydroxyurea
DNA-Schädigung: Durch Alkylantien, Topoisomerase-Inhibitoren, Antibiotika
Mitosehemmung: Durch Mitosehemmstoffe
Proteinsynthesehemmung: Durch Asparaginase

Übersicht

Wirkstoffe	Wirkung	Indikationen	Nebenwirkungen
Antimetabolite
Purin-Antagonisten Azathioprin 6-Mercaptopurin	Einbau einer falschen Base → Hemmung der DNA-Replikation	Einsatz als Immun-suppressivum Akute Leukämien (ALL, AML)	Myelosuppression Pankreatitis Hepatotoxisch Cholestase Cave: Metabolisierung über Xanthinoxidase → Allopurinol hemmt die Xanthinoxidase → Erhöhte Wirkspiegel Wirkverstärkung bei TPMT-Mangel (Thiopurinmethyl-transferase)
Folsäure-Antagonisten Methotrexat	Hemmung der Dihydrofolatreduktase → Reduzierte Synthese von Purinnukleotiden ↓ Hemmung der Thymidylat-Synthase → Reduzierte Synthese von Pyrimidin-nukleotiden ↓	Immunsuppressivum Leukämien Osteosarkom	Myelosuppression Mukositis (Stomatitis, Ösophagitis, Enteritis) Hepatotoxizität Gabe von Folinsäure („Leucovorin-Rescue“ kann Nebenwirkungen reduzieren
Pemetrexed		Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom Pleuramesotheliom (in Kombination mit Cisplatin)
Pyrimidin-Antagonisten 5-FU (5-Fluoruracil) Gemcitabin Capecitabin Cytarabin	Einbau einer falschen Base → Hemmung der DNA-Replikation	Kolorektales Karzinom Pankreaskarzinom Magenkarzinom Mammakarzinom Urothelkarzinom	Hand-Fuß-Syndrom Hepatotoxizität Hyperurikämie Wirkungsverstärkung durch Folinsäure Cave: Metabolisierung über DPD (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase) → Testung auf Mangel vor Therapiestart
Ribonukleotidreduktase-Hemmer Hydroxyurea/ Hydroxy-carbamid	Hemmung der Ribonukleotid-reduktase → Hemmung der DNA-Replikation	Myeloproliferative Neoplasien (CML, Essenzielle Thrombozythämie, Polycythaemia vera)	Myelosuppression Hyperurikämie
Alkylantien
Stickstoff-Lost-Verbindungen Cyclophosphamid	Alkylierung der DNA (Einbau von Alkylgruppen in die DNA) → Strangbrüche → Gestörte DNA- und RNA-Synthese → Apoptose	Leukämien Maligne Lymphome (Hodgkin-Lymphome, Non-Hodgkin-Lymphome)	Myelosuppression Übelkeit Haarausfall (Alopezie) Hämorrhagische Zystitis durch das Abbauprodukt Acrolein (prophylaktische Mesna-Gabe) Harnblasenkarzinom Hepatotoxisch
Ifosfamid		Zervix- und Ovarialkarzinom Hodentumor Bronchialkarzinom Weichteilsarkome
Chlorambucil Melphalan		Multiples Myelom CLL CML	Selten Lungenfibrose
Alkylsulfonate Busulfan		Multiples Myelom CLL CML	Selten Lungenfibrose
Weitere Alkylantien:
Hydrazinderivate Temozolomid	Alkylierung der DNA → Strangbrüche → Gestörte DNA-und RNA-Synthese → Apoptose	Glioblastom Anaplastisches Astrozytom	Emetogen Photosensitivität Myelosuppression
Nitrosoharnstoffe Carmustin Lomustin		Hirntumore (Glioblastom)	Hepatotoxisch Nephrotoxisch
Platin-Verbindungen Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin	Querverknüpfungen von benachbarten Guanin-Basen eines DNA-Strangs → Gestörte DNA-und RNA-Synthese → Apoptose	Bronchialkarzinom Urothelkarzinom Ovarialkarzinom Oxaliplatin: kolorektales Karzinom	Nephrotoxisch Ototoxisch Neurotoxisch (Neuropathien) Stark emetogen
Topoisomerase-Inhibitoren
Topoisomerase-I-Hemmer Topotecan Irinotecan	Hemmung der Topoisomerase I → Verhindern Reparatur von DNA-Strangbrüchen → Gestörte DNA-Replikation ↓	Kolorektales Karzinom Ovarial- und Zervixkarzinom	Myelosuppression Schwere Diarrhö
Topoisomerase-II-Hemmer Etoposid	Hemmung der Topoisomerase II → Doppelstrangbrüche der DNA → Gestörte DNA-Replikation ↓	Hodenkarzinom Lungenkarzinom Ovarialkarzinom Lymphome	Myelosuppression Allergische Reaktionen
Anthracycline Doxorubicin Daunorubicin Epirubicin Idarubicin	Planares Ringsystem lagert sich in DNA ein → Hemmung der Topoisomerase II → DNA-Replikation und Transkription ↓ Bildung von reaktiven Radikalen	Lymphome Akute Leukämien Ovarialkarzinom	Kardiotoxizität (EKG-Veränderungen, Kardiomyopathie) Hand-Fuß-Syndrom
Zytostatisch wirkende Antibiotika
Mitomycin	Alkylierung der DNA → DNA-Replikation und Transkription ↓	Intravesikale Applikation nach transurethraler Resektion eines Harnblasen-karzinoms Palliative Tumortherapie bei verschiedenen Entitäten	Lungenfibrose
Bleomycin	Interkalierung in die DNA DNA-Schädigung durch Radikalbildung	Hodenkarzinom Lymphome	Interstitielle Pneumonie Nephrotoxizität
Mitosehemmstoffe
Taxane Docetaxel Paclitaxel	Stabilisierung der Mikrotubuli → Abbau des Spindelapparats gehemmt → Inhibierung der Zellteilung	Mammakarzinom Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom Ovarialkarzinom Prostatakarzinom Magenkarzinom	Starke Myelosuppression Neuropathien Lungenfibrose Hand-Fuß-Syndrom
Vinca-Alkaloide Vincristin Vinblastin	Hemmung der Polymerisation der Mikrotubuli → Aufbau des Spindelapparats gehemmt → Inhibierung der Zellteilung	Lymphome Akute Leukämien Mammakarzinom	Myelosuppression Neurotoxizität (Vincristin: Ausbildung einer peripheren Neuropathie mit Parästhesien, Reflexverlust)
Enzyme
Asparaginase	Spaltung von Asparagin → Tumorzellen haben kein Asparagin für die Proteinsynthese	ALL Non-Hodgkin-Lymphome	Häufig allergische Reaktionen Blutungs- und/oder Thrombose-neigung

Info
Hand-Fuß-Syndrom
Das Hand-Fuß-Syndrom äußert sich durch schmerzhafte Hautrötungen an Handflächen und Fußsohlen, die mit Blasen und Ulzerationen einhergehen können. Es tritt häufig als Nebenwirkung bestimmter Zytostatika wie bei den Anthrazyklinen, Pyrimidinanaloga und Taxanen auf. Um dem Syndrom vorzubeugen, sollten Auslöser und Reizstoffe gemieden werden. Zusätzlich kann die regelmäßige Anwendung einer harnstoffhaltigen Creme die Symptome lindern.

Indikationen

Neoadjuvante Zytostatikatherapie wird vor der Operation eingesetzt, um die Größe des Tumors zu reduzieren
Adjuvante Zytostatikatherapie wird nach der Operation durchgeführt, um das Risiko von Rückfällen/Rezidiven zu verringern und/oder die Prognose zu verbessern
Palliative Zytostatikatherapie wird eingesetzt, wenn eine Heilung nicht mehr möglich ist (Verbesserung der Lebensqualität, Verlängerung der Lebenszeit)
Konditionierung wird vor einer Knochenmark- oder Stammzelltransplantation durchgeführt, um das Knochenmark des Empfängers zu zerstören (Myeloablation) und die Transplantation vorzubereiten
In der Regel mit Alkylantien, mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung

Supportive Therapie

Nicht-Medikamentös: Physiotherapie, psychologische Betreuung, etc.
Medikamentös:
- Antiemetika: Serotonin-Rezeptor-Antagonisten wie Ondansetron
- Infektionsprophylaxe:
- Antibiotika (ggf. Antimykotika)
- Impfungen durchführen
- Bei Neutropenie: Gabe von G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor)

Prophylaxe eines Tumorlysesyndroms

Definition Tumorlysesyndrom: Durch starken Zellzerfall werden intrazelluläre Elektrolyte und Zellbestandteile frei, welche unter anderem zu Elektrolytstörungen, einem akutem Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen oder epileptischen Anfällen führen können.
Diagnostik:
- Hyperkaliämie
- Hyperphosphatämie mit konsekutiver Hypocalcämie (Ausfällung von Calcium-Phosphat-Kristallen)
- Hyperurikämie
- LDH
- Kreatinin
Therapie:
- Absetzen nephrotoxischer Medikamente
- Harnalkalisierung (Urin-pH-Wert ↑) → Erhöht die Löslichkeit der Harnsäure
- Flüssigkeitsgabe
- Ausgleich der Elektrolytveränderungen
- Allopurinol oder ggf. Rasburicase

Zielgerichtete Tumormedikamente

Im Gegensatz zu klassischen Zytostatika greifen diese Medikamente gezielt in Signalkaskaden ein, die für das Wachstum und die Ausbreitung von Tumorzellen verantwortlich sind („Targeted Therapy“). Eine Auswahl an wichtigen Wirkstoffen haben wir in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Wirkstoffe	Wirkung	Indikationen	Nebenwirkungen
Tyrosinkinase-Inhibitoren Imatinib	Hemmung der aktivierten BCR-ABL-Tyrosinkinase → Hemmung des Enzyms → Apoptose	Bei Vorliegen eines Philadelphia-Chromosoms (Translokation t(9;22)) CML ALL	Periorbitale Ödeme Hautreaktionen Fatigue Muskelschmerzen
Erlotinib	Hemmung von EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) → Überexprimiert in manchen Tumoren → Hemmung des Tumorwachstums	Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom Pankreaskarzinom	Akne-ähnlicher Hautausschlag (“Rash”) Durchfall
VEGF-Inhibitoren Bevacizumab	Hemmung von VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) → Reduzierte Bildung neuer Blutgefäße für den Tumor (Neoangiogenese)	Kolorektales Karzinom Nierenzellkarzinom Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom Mammakarzinom Altersbedingte Makuladegeneration (AMD)	Arterielle Hypertonie Arterielle Thrombembolien Diarrhö
EGFR-Inhibitoren Cetuximab	Bindung und Hemmung von EGFR	Kolorektales Karzinom (nicht wirksam bei RAS-Mutationen) Plattenepithel-karzinom (Kopf- und Hals)	Hautreaktionen Transaminasen-erhöhung Hypomagnesiämie (renaler Magnesiumverlust)
EGFR-Inhibitoren Trastuzumab	Bindung an den HER2-Rezeptor → Hemmung des Tumorwachstums	Mammakarzinom Magenkarzinom	Kardiotoxizität Hautreaktionen
PD-1-Inhibitoren Pembrolizumab Nivolumab	Bindung an PD-1 (Checkpoint-Inhibitor) → Gesteigerte T-Zell-Aktivierung → Verbesserung der körpereigenen Anti-Tumor-Immunantwort	Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom Malignes Melanom	Hautreaktionen Diarrhö Fatigue

Achtung
Bei der Infusion von monoklonalen Antikörpern („-mab“) kann es zu einem Zytokin-Freisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome/CRS) kommen. Dies ist eine systemische Immunreaktion durch massive Freisetzung von Zytokinen. Die Symptome sind Fieber, Schüttelfrost, Tachykardie und ggf. Dyspnoe. Diese Komplikation kann lebensbedrohlich sein.

Quellen

Freissmuth et al.: Pharmakologie und Toxikologie. Springer 2012, ISBN: 978-3-642-12353-5.
Karow, Lang-Roth: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie 2012
Lüllmann et al.: Pharmakologie und Toxikologie. 15. Auflage Thieme 2002, ISBN: 3-133-68515-5
Wehling: Klinische Pharmakologie. 2. Auflage Thieme 2011, ISBN: 978-3-131-60282-4

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