Adrenogenitales Syndrom

• Prävalenz (abhängig vom Enzymdefekt):
  • 21-Hydroxylase-Mangel:
    • Klassische Form: 1:10.000–1:20.000 (Verhältnis mit/ohne Salzverlustsyndrom: ca. 3:1)
    • Nicht-klassische Form: 1:500-1:1000
  • 11β-Hydroxylase-Mangel: 1:160.000

Das adrenogenitale Syndrom (AGS) entsteht durch eine Störung der Steroidbiosynthese in der Nebennierenrinde. Der zugrunde liegende Enzymdefekt wird autosomal-rezessiv vererbt. 

Der Defekt kann unterschiedliche Enzyme betreffen:

• 21-Hydroxylase-Mangel:
  • Mutation im Gen CYP21A2
  • Häufigster Enzymdefekt: ca. 90-95 % der Fälle
• 11β-Hydroxylase-Mangel:
  • Mutation im Gen CYP11B1
  • Häufigkeit: ca. 5–8 % der Fälle
• Sehr selten liegen andere Enzymdefekte vor (z.B. 17α-Hydroxylase-Mangel, 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel)

Die Klassifizierung des Adrenogenitalen Syndroms (AGS) erfolgt anhand zweier Gesichtspunkte:

1. Nach zugrunde liegendem Enzymdefekt (siehe auch Ätiologie):
   1. 21-Hydroxylase-Mangel (CYP21A2-Mutation)
   2. 11β-Hydroxylase-Mangel (CYP11B1-Mutation)
   3. 17α-Hydroxylase-Mangel
   4. 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel
2. Nach klinischem Bild:
   1. Klassisches AGS ("Early-Onset-AGS"): schwere Symptomatik, Beginn meist im Neugeborenenalter
      1. AGS mit Salzverlustsyndrom ("kompliziertes AGS"): 21-Hydroxylase-Aktivität stark eingeschränkt → ausgeprägter Cortisol- und Aldosteronmangel → lebensbedrohliche Salzverlustkrisen im Neugeborenenalter
      2. AGS ohne Salzverlustsyndrom ("unkompliziertes AGS"): höhere enzymatische Restaktivität → Cortisolmangel bei ausreichender Aldosteronproduktion
   2. Nicht-klassisches AGS ("Late-Onset-AGS"): mildere Symptomatik und spätere Manifestation (häufig erst im Jugend- oder Erwachsenenalter)

 Achtung

Das klassische AGS infolge eines 21-Hydroxylase-Mangels geht in etwa drei von vier Fällen mit einem Salzverlustsyndrom einher.

Physiologischer Steroidstoffwechsel in der Nebennierenrinde

Grundlagen der Steroidhormonsynthese:

• Gemeinsamer Vorläufer aller Steroidhormone: Cholesterin
• Gemeinsame Grundreaktion: Umwandlung von Cholesterin zu Pregnenolon
• Schlüsselenzym: Cholesterindesmolase

Hormone der Nebennierenrinde:

• Mineralocorticoide (Aldosteron):
  • Syntheseort: Zona glomerulosa
  • Syntheseschritte (vereinfacht): Cholesterin → Pregnenolon → Progesteron → 11-Desoxycorticosteron → Aldosteron
  • Schlüsselenzyme: u.a. 21-Hydroxylase, 11β-Hydroxylase
• Glucocorticoide (Cortisol):
  • Syntheseort: Zona fasciculata
  • Syntheseschritte (vereinfacht): Cholesterin → Pregnenolon/Progesteron → 17α-Hydroxyprogesteron/17α-Hydroxyprogesteron → 11-Desoxycortisol → Cortisol
  • Schlüsselenzyme: u.a. 21-Hydroxylase, 11β-Hydroxylase, 17α-Hydroxylase
• Androgene:
  • Syntheseort: Zona reticularis
  • Syntheseschritte (vereinfacht): Cholesterin → Pregnenolon/Progesteron → 17α-Hydroxyprogesteron/17α-Hydroxyprogesteron → DHEA/Androstendion → Testosteron → Östradiol
  • Schlüsselenzyme: u.a. 17α-Hydroxylase, 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase

Pathophysiologie

Je nachdem, welches Enzym in der Steroidbiosynthese betroffen ist, kommt es zu unterschiedlichen Veränderungen der Steroidbiosynthese und damit auch zu einer variablen Ausprägung von Symptomen. Der mit Abstand häufigste Defekt betrifft jedoch das Enzym 21-Hydroxylase.

21-Hydroxylase-Mangel:

• Störung der Cortisolsynthese:
  • Cortisol↓ → kompensatorisch gesteigerte ACTH-Sekretion → Hyperplasie der Nebennierenrinden
  • Anhäufung von Vorläufermolekülen (17-Hydroxyprogesteron, Progesteron) → Umlenkung in Richtung Androgensynthese (unabhängig von der 21-Hydroxylase) → Androgene↑
• Ggf. Störung der Aldosteronsynthese:
  • Abhängig von der enzymatischen Restaktivität:
    • Restaktivität ≥2 %: in der Regel keine Störung der Aldosteronsynthese
    • Restaktivität <2 %: Aldosteron↓ → Salzverlustkrise

11β-Hydroxylase-Mangel:

• Störung der Cortisolsynthese: (siehe 21-Hydroxylase-Mangel)
• Störung der Aldosteronsynthese:
  • Anhäufung von 11-Deoxycorticosteron → mineralocorticoide Wirkung (funktioneller Hyperaldosteronismus) → Hypertonie, Hypokaliämie
  • Ggf. Aldosteron↓

 Info

Beim 11β-Hydroxylase-Mangel kommt es durch die mineralcorticoide Wirkung von 11-Deoxycorticosteron in der Regel zu keinem Salzverlustsyndrom!

Klassisches AGS (21-Hydroxylase-Mangel)

• Manifestation: Neugeborenenalter (2.–3. Lebenswoche)
• Klinisches Bild:
  • Neugeborene & Säuglinge:
    • XX-Genotyp: Genitalfehlbildungen (pränatale Virilisierung unterschiedlicher Ausprägung):
      • Die klinische Klassifikation des Virilisierungsgrades erfolgt traditionell nach Prader (Stadium 1-5)
      • Typische intrauterine Virilisierungserscheinungen:
        • Klitorishypertrophie
        • Fusion der Labien
        • Bildung eines gemeinsamen Sinus urogenitalis
    • XY-Genotyp: bei der Geburt oft unauffällig (gelegentlich hyperpigmentiertes Skrotum oder Makrogenitalismus (vergrößerter Penis))
    • Allgemeinsymptome (Cortisolmangel):
      • Hypoglykämien
      • Müdigkeit, Trinkschwäche, Apathie, Gewichtsverlust
    • Zusätzliche Symptome bei AGS mit Salzverlustsyndrom (Aldosteronmangel):
      • Hyponatriämie, Hyperkaliämie
      • Metabolische Azidose
      • Unbehandelt ggf. Salzverlustkrise mit Erbrechen, Exsikkose (reduzierter Hautturgor, eingesunkene Fontanelle), Hypotonie, Schock, Herzrythmusstörungen
  • Kinder & Jugendliche:
    • Pseudopubertas praecox (vorzeitiger Pubertätsbeginn): prämature Pubarche (frühzeitige Entwicklung der Intimbehaarung), Akne, tiefe Stimme, beschleunigtes Längenwachstum
    • Kindlicher Hochwuchs (rasche Knochenreifung durch adrenalen Androgenexzess) → Kleinwuchs im Erwachsenenalter (vorzeitiger Verschluss der Wachstumsfugen)
  • Erwachsene (Symptome zeigen sich insb. bei unzureichender Therapie):
    • Verminderte Körpergröße
    • Eingeschränkte Fertilität
    • Frauen: Virilisierung (Hirsutismus, Amenorrhö, Akne etc.)

 Achtung

Ein Salzverlustsyndrom kann zu Symptomen wie Erbrechen, Exsikkose und Schock führen. Ohne Behandlungsmaßnahmen droht eine lebensbedrohliche Salzverlustkrise!

Nicht-klassisches AGS (21-Hydroxylase-Mangel)

• Manifestation: bis zum 5. Lebensjahr in der Regel keine Symptome (enzymatische Restaktivität)
• Klinisches Bild:
  • Neugeborene & Säuglinge: asymptomatisch (Restenzymaktivität → ausreichende Cortisol- und Aldosteronproduktion bei leichter Erhöhung der Androgenproduktion)
  • Kinder & Jugendliche:
    • Pseudopubertas praecox (siehe oben)
    • Kindlicher Hochwuchs (rasche Knochenreifung durch adrenalen Androgenexzess) → Kleinwuchs im Erwachsenenalter (vorzeitiger Verschluss der Wachstumsfugen)
  • Erwachsene (asymptomatische Verläufe möglich):
    • Verminderte Körpergröße
    • Frauen: Menstruationsstörungen, Hirsutismus, Akne, oft PCOS-Differentialdiagnose
    • Männer: häufig mild oder asymptomatisch

Klinik verschiedener AGS-Formen

In der nachstehenden Tabelle sind mögliche Symptome verschiedener AGS-Formen nach der jeweils betroffenen Hormonachse geordnet. Dieses Schema verdeutlicht, dass die klinische Ausprägung direkt vom zugrunde liegenden Enzymdefekt abhängt. 

Während der 21-Hydroxylase-Mangel mit Abstand die häufigste Ursache des AGS darstellt, führen seltenere Defekte anderer Enzyme zu differenten hormonellen Dysbalancen und somit auch zu abweichenden klinischen Konstellationen.

Neugeborenenscreening

• Indikation: alle Neugeborenen im Alter zwischen 36 und 72 Stunden
• Material: Trockenblut (Immunoassay)
• Prinzip: Bestimmung von 17-Hydroxyprogesteron (17-OHP):
  • 17-OHP ist ein Substrat der 21-Hydroxylase → Mangel an 21-Hydroxylase (bei gleichzeitig vermehrter Stimulation der Nebenniere) führt zu einer Anhäufung von 17-OHP
• Bei auffälligem Screeningbefund:
  • Leichte 17-OHP-Erhöhung (<90 nmol/l) → klinische Einschätzung und Kontrollscreening:
    • Kontrolle unauffällig → keine weitere Diagnostik
    • Kontrolle auffällig → sofortige stationäre Aufnahme: Bestätigungsdiagnostik und Abklärung einer Salzverlustkrise!
  • Deutliche 17-OHP-Erhöhung (>90 nmol/l) → sofortige stationäre Aufnahme: Bestätigungsdiagnostik und Abklärung einer Salzverlustkrise!

 Merke

Beim Neugeborenenscreening wird nur das klassische AGS durch 21-Hydroxylase-Mangel erfasst!

Diagnostik bei Verdacht auf AGS 

Neugeborene & Säuglinge:

• Akute Abklärung einer Salzverlustkrise (typische Befunde bei klassischem AGS mit Salzverlustsyndrom):
  • Blutzucker↓
  • Elektrolyte: Natrium↓, Kalium↑
  • Blutgasanalyse: metabolische Azidose
• Bestätigungsdiagnostik:
  • Labor:
    • 17-Hydroxyprogesteron im Serum
    • Plasma-Renin-Aktivität oder Renin-Konzentration (Referenzwerte für Neugeborene beachten!)
    • Cortisol
    • Multisteroidanalyse im Serum und/oder Harnsteroidprofil im Urin
    • Ggf. ACTH-Test
    • Diagnosesicherung durch Mutationsanalyse des CYP21A2-Gens:
      • Durchführung bei laborchemischer Bestätigung eines AGS
      • Bei positivem Befund: genetische Beratung und ggf. Untersuchung der Eltern
    • Körperliche Untersuchung:
      • Urogenitale Auffälligkeiten (z.B. Prader Stadien, anogenitaler Abstand, Position der Gonaden etc.)
      • Dysmorphiezeichen
      • Hautturgor/Zeichen einer Dehydratation
      • Vitalparameter: Blutdruck, Herzfrequenz
    • Sonografie: Nebennieren und inneres Genitale

 Achtung

Bei klinischem Verdacht auf eine Salzverlustkrise sollte die Therapie umgehend eingeleitet werden, ohne das Ergebnis der Laboruntersuchung abzuwarten. Die Blutentnahme für die Bestätigungsdiagnostik sollte jedoch wenn möglich vor Therapiebeginn erfolgen.

Kinder & Jugendliche:

Wenn das AGS durch 21-Hydroxylasemangel nicht im Neugeborenen-Screening diagnostiziert wird, kann sich die Erkrankung im Verlauf durch verschiedene Symptome wie Virilisierung, eine beschleunigte Entwicklung oder eine Salzverlustkrise manifestieren.

• Ggf. Akutmaßnahmen (bei Verdacht auf eine Salzverlustkrise): Blutzucker, Elektrolyte, BGA
• Bestätigungsdiagnostik:
  • Labor:
    • 17-Hydroxyprogesteron im Serum (morgendliche Bestimmung; bei jugendlichen Mädchen nach der Menarche Bestimmung im frühen Follikelstadium)
    • Plasma-Renin-Aktivität oder Renin-Konzentration
    • Multisteroidanalyse im Serum und/oder Harnsteroidprofil im Urin
    • ACTH-Test mit Bestimmung von Cortisol und 17-OH-Progesteron basal und 60 Minuten nach ACTH-Stimulation
    • Diagnosesicherung durch Mutationsanalyse des CYP21A2-Gens
  • Körperliche Untersuchung:
    • Urogenitale Auffälligkeiten (z.B. Prader Stadien)
    • Pubertätsentwicklung (Zeichen einer Pseudopubertas praecox)
    • Größe und Gewicht (individuelle Perzentilkurven beachten)
    • Vitalparameter: Blutdruck, Herzfrequenz
  • Bildgebende Verfahren:
    • Sonografie: Nebennieren und inneres Genitale
    • Röntgen (linke Hand dorsovolar): Bestimmung des Knochenalters zur Evaluation einer Entwicklungsbeschleunigung

 Info

Ab einem Alter von 5 Jahren ist das Vorliegen eines klassischen AGS unwahrscheinlich.

• Neugeborene & Säuglinge (akute Stoffwechsel- & Krisensymptomatik):
  • Sepsis/schwere Infektionen bei Neugeborenen: Salzverlust, Hypotonie, Apathie
  • Hypertrophe Pylorusstenose: Erbrechen, Exsikkose, Elektrolytstörungen (→ allerdings meist Hypokaliämie statt Hyperkaliämie)
  • Primäre Nebennierenrindeninsuffizienz: führt ebenfalls zu Cortisol- und Aldosteronmangel, aber ohne Androgenexzess
• Kinder, Jugendliche, Erwachsene (Hyperandrogenismus und Zyklusstörungen):
  • Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS):
    • Häufigste Ursache für Hyperandrogenismus bei Frauen
    • Ähnliche Symptomatik (Virilisierung, Zyklusstörungen, eingeschränkte Fertilität), zusätzlich häufig metabolisches Syndrom
  • Cushing-Syndrom
  • Primäre Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison)
  • Idiopathischer Hirsutismus: klinischer Hirsutismus ohne laborchemischen Nachweis einer Hyperandrogenämie
  • Androgen-produzierende Tumoren
  • Exogene Androgenzufuhr

Klassisches AGS (21-Hydroxylase-Mangel)

Therapie in der Neonatalperiode:

• Lebenslange Substitution von Glucocorticoiden (Hydrocortison):
  • Individuelle Anpassung der Dosis
  • Richtwert: 10-15 mg/m²/Tag in 3 Einzeldosen (die morgendliche Dosis sollte 50 % der Gesamtdosis beinhalten → Berücksichtigung der zirkadianen Rhythmik)
  • Anpassung der Dosierung unter Stresssituationen
• Substitution von Mineralcorticoiden (Fludrocortison):
  • Bei allen Neugeborenen soll neben Hydrocortison zunächst auch eine Therpie mit Fludrocortison erfolgen (→ AGS mit Salzverlustsyndrom in 75-90 % der Fälle)
  • Überwachung durch engmaschige Renin-, Elektrolyt- und Blutdruckkontrollen (ggf. Anpassung der Dosis → Reninsuppression soll vermieden werden)
  • Besteht kein Anhalt für einen Salzverlust, kann ein Auslassversuch diskutiert werden

 Merke

Cortisolbedarf in Stresssituationen

Stresssituationen (z.B. Fieber oder Infekte) führen zu einem erhöhten Cortisolbedarf. Um eine Addison-Krise zu verhindern, muss die Glucocorticoiddosis daher auf das Zwei- bis Fünffache gesteigert werden. Säuglinge und Kleinkinder mit klassischem AGS sind aufgrund des Cortisolmangels zudem besonders in Krankheitsphasen anfällig für Hypoglykämien - neben einer adäquaten Hydrocortison-Stressdosis ist deshalb auch auf eine ausreichende Kohlenhydratzufuhr zu achten.

Therapie nach der Neonatalperiode:

• Lebenslange Substitution von Glucocorticoiden (Hydrocortison):
  • Individuelle Anpassung der Dosis (Richtwert: 10-15 mg/m²/Tag in 3 Einzeldosen)
  • Anpassung der Dosierung unter Stresssituationen
  • Regelmäßige klinische Untersuchungen zur Abklärung von Symptomen einer Über- und Unterdosierung
• Ggf. zusätzlich Ausgleich eines Mineralcorticoid-Mangels (Fludrocortison)

 Info

Während der Wachstumsphase sollte ausschließlich Hydrocortison zur Glucocorticoid-Substitution verwendet werden, da es innerhalb dieser Substanzgruppe die geringste wachstumshemmende Wirkung hat. 

Zusätzliche Maßnahmen:

• Psychologische Betreuung (insb. im Jugendalter)
• Patient:innenschulung: Aufklärung der Eltern und Kinder/Jugendlichen (altersadaptiert)
• Notfallausweis mit Kontaktdaten der betreuenden medizinischen Abteilung, Diagnose, Standardmedikation und exakter Empfehlungen zum Vorgehen in Notfallsituationen

 Achtung

Alle Patient:innen mit klassischem AGS sollten einen gültigen Notfallausweis besitzen!

Chirurgische Eingriffe:

Über Notwendigkeit, Umfang und Zeitpunkt operativer Eingriffe am Urogenitalsystem wird derzeit intensiv und kontrovers diskutiert. Mögliche Gründe für eine Operation sind z.B. funktionelle Probleme wie eine Behinderung des Urinabflusses oder rezidivierende Infektionen.

• Beispiele möglicher Operationsmethoden:
  • Klitoroplastik (Reduktion einer vergrößerten Klitoris)
  • Urogenital-Sinus-Korrektur (Trennung von Harn- und Geschlechtstrakt)
  • Vaginal- und Vulvaplastik

Nicht-klassisches AGS (21-Hydroxylase-Mangel)

Prinzipiell orientiert sich die Behandlung des nicht-klassischen AGS an der klinischen Symptomatik.

• Ggf. Substitution von Glucocorticoiden:
  • Indikationen:
    • Signifikante Entwicklungsbeschleunigung und Akzelerationen des Knochenalters
    • Pseudopubertas praecox
    • Jugendliche Mädchen und erwachsene Frauen mit Symptomen wie Hirsutismus, Zyklusunregelmäßigkeiten oder Akne
  • Individuelle Anpassung der Dosis (i.d.R.  im Bereich zwischen 5 – 7,5 mg/m²/Tag)
• Ggf. antiandrogene Substanzen

 Info

Bei jugendlichen Mädchen und erwachsenen Frauen mit nicht-klassischem AGS kann eine Therapie mit Glucocorticoiden und/oder Antiandrogenen angezeigt sein, insbesondere bei Hirsutismus, Zyklusunregelmäßigkeiten oder einem PCOS-ähnlichen Erscheinungsbild.

Pränatale Therapie

• Ziel: Vermeidung einer intrauterinen Virilisierung bei XX-Genotyp
• Indikation: hohes familiäres Risiko (z.B. Geschwisterkind mit AGS)
• Durchführung:
  • Prinzip: prophylaktische Therapie der Mutter mit Glucocorticoiden (Mittel der Wahl: Dexamethason)
  • Beginn: umgehend nach Schwangerschaftsbestätigung (Beginn der Genitaldifferenzierung ~8.–9. SSW)
  • Therapieabbruch: bei XY-Genotyp oder Ausschluss eines klassischen AGS

Ohne Behandlung führt das klassische AGS durch Salzverlustkrisen, Hypoglykämien und Kreislaufversagen rasch zu lebensbedrohlichen Zuständen. 

Beim nicht-klassischen AGS können ohne angemessene Therapie Symptome wie Hyperandrogenismus, Wachstumsstörungen und Infertilität auftreten.

Bei frühzeitiger Diagnosestellung und adäquater Hormonsubstitution ist die Prognose des AGS gut. Langfristig gesehen sind vor allem die potenziellen Folgen der Langzeit-Glucocorticoidtherapie (z.B. Adipositas, Insulinresistenz, arterielle Hypertonie, Osteopenie) problematisch.