1. Bedeutung des Proteinabbaus
- Physiologischer Prozess zur Verdauung von Nahrungsproteinen und zum Abbau zelleigener Proteine
- Findet sowohl außerhalb als auch innerhalb der Zelle statt
2. Lokalisation des Proteinabbaus
- Proteasomen – Abbau zelleigener Proteine
- ATP-abhängige Proteinkomplexe im Zytosol (bestehend aus 3 Untereinheiten)
- Bauen überwiegend fehlgefaltete oder nicht mehr benötigte Proteine ab
- Spalten Peptidbindungen bevorzugt an sauren, basischen oder hydrophoben Aminosäuren
- Proteine müssen vor dem Abbau im Proteasom mit einer Polyubiquitin-Kette markiert werden, die als Signal für den Abbau dient
- Lysosomen – Abbau fremder Proteine
- Membranumhüllte Zellorganellen
- Verdauen fremde Proteine, die durch Endozytose aufgenommen wurden
- Endozytose-Vesikel verschmelzen mit dem Lysosom, wo die Proteine enzymatisch mit sauren Hydrolasen zerlegt werden (Spaltung von Peptidbindungen)
3. Enzyme des Proteinabbaus – Proteasen
- Allgemeine Eigenschaften
- Enzyme, die Peptidbindungen spalten
- Funktion nicht nur im Abbau, sondern auch in der Regulation der Proteinaktivität durch limitierte Proteolyse
- Unterscheidung der Proteasen
- Nach der reaktiven Gruppe im aktiven Zentrum:
- Serin-, Cystein-, Aspartat- und Metalloproteasen
- Nach dem Angriffspunkt in der Peptidkette:
- Endoproteasen (Endopeptidasen): Spalten Peptidbindungen innerhalb einer Proteinkette
- Exoproteasen (Exopeptidasen): Spalten Proteine am N- oder C-terminalen Ende
- Aminopeptidasen → Spalten am N-Terminus
- Carboxypeptidasen → Spalten am C-Terminus
4. Diaden und Triaden in Proteasen
- Proteasen enthalten oft zwei oder drei zentrale Aminosäuren im aktiven Zentrum (Diaden/Triaden)
- Beispiele:
- Serinproteasen (z. B. Chymotrypsin) → katalytische Triade (zentrale Rolle der Hydroxygruppe von Serin)
- Histidin- und Aspartat-abhängige Proteasen → Wasserstoffbrückenbindung für die Spaltung wichtig
Nach der Proteolyse werden die freigesetzten Aminosäuren weiter abgebaut.
Die drei wichtigsten Reaktionen dabei sind:
- Transaminierung
- Desaminierung
- Decarboxylierung
Transaminierung – Übertragung von Aminogruppen:
- Katalysiert durch Transaminasen (Aminotransferasen)
- Prosthetische Gruppe: Pyridoxalphosphat (PALP), abgeleitet von Vitamin B6 (Pyridoxin)
- Mechanismus:
- Transaminasen übertragen die Aminogruppe (-NH2) einer Aminosäure auf eine α-Ketosäure, wobei die Aminogruppe vorübergehend kovalent an Pyridoxalphosphat (PALP) gebunden wird
- Schiff-Base (Zwischenstufe) entsteht zwischen PALP und Aminosäure, wodurch die Aminosäure destabilisiert wird
- Folge der Destabilisierung:
- Die ursprüngliche Aminosäure wird in eine α-Ketosäure umgewandelt und freigesetzt
- Pyridoxaminphosphat (PMP) bleibt als Zwischenprodukt zurück
- PMP überträgt die Aminogruppe auf eine andere α-Ketosäure, sodass eine neue Aminosäure entsteht
- Spezifität:
- Manche Transaminasen sind spezifisch für eine bestimmte Aminosäure, andere können mit mehreren Aminosäuren reagieren
Wichtige Transaminasen und ihre Reaktionen
- Alanintransaminase (ALT)
- Vorkommen: Vor allem in Hepatozyten (Leberzellen)
- Funktion: Überträgt die Aminogruppe von Alanin auf α-Ketoglutarat
- Alanin + α-Ketoglutarat ⇌ Pyruvat + Glutamat
- Aspartattransaminase (AST)
- Vorkommen: In Leber-, Herz- und Skelettmuskelzellen
- Funktion: Überträgt die Aminogruppe von Aspartat auf α-Ketoglutarat
- Aspartat + α-Ketoglutarat ⇌ Oxalacetat + Glutamat
Desaminierung:
- Allgemeine Desaminierung
- Entfernt die Aminogruppe (-NH₂) einer Aminosäure in Form von Ammoniumionen (NH₄⁺)
- Notwendig, um das Kohlenstoffgerüst der Aminosäuren in andere Stoffwechselwege einzuschleusen
- Freier Ammoniak ist toxisch und muss über den Harnstoffzyklus entgiftet werden
- Oxidative Desaminierung
- Speziell für Glutamat (wichtigste Aminosäure für diesen Prozess)
- Reversible Abspaltung der Aminogruppe von Glutamat unter Bildung von NH₄⁺ nach Oxidation
- Reaktionsschritte:
- Oxidation von Glutamat
- Glutamat + NAD⁺ → α-Iminoglutarat + NADH + H⁺
- Glutamat wird oxidiert, NAD⁺ wird reduziert
- Es entsteht eine Schiff-Base als Zwischenprodukt (α-Iminoglutarat)
- Hydrolyse der Iminosäure
- α-Iminoglutarat + H₂O → α-Ketoglutarat + NH₄⁺
- Die Iminogruppe wird hydrolysiert, Ammoniumionen (NH₄⁺) werden freigesetzt
- Der Ammoniak muss über den Harnstoffzyklus entgiftet werden
- Enzym: Glutamat-Dehydrogenase
- Lokalisation: Mitochondrien
- Katalysiert sowohl die oxidative Desaminierung als auch die reversible Rückreaktion (reduktive Aminierung)
- Coenzyme: NAD⁺ oder NADP⁺
- Liefert α-Ketoglutarat, ein zentrales Zwischenprodukt im Aminosäurestoffwechsel
- Oxidation von Glutamat
Oxidative Desaminierung von Glutamat:
- Hydrolytische Desaminierung
- Spaltet den Amidstickstoff (-CONH₂) hydrolytisch aus der Carbonsäureamidbindung ab
- Glutamin → Glutamat + NH₄⁺
- Enzym: Glutaminase
- Irreversible Reaktion
- Die umgekehrte Reaktion (Glutamin-Synthese) wird von der Glutaminsynthetase katalysiert
- Asparagin → Aspartat + NH₄⁺
- Enzym: Asparaginase
- Spaltet die Carbonsäureamidbindung in der Seitenkette von Asparagin
- Eliminierende Desaminierung
- Betroffen sind Serin, Threonin und Cystein, da sie eine OH- oder SH-Gruppe am β-C-Atom besitzen
- Mechanismus:
- β-Eliminierung:
- Hydroxyl- (OH) oder Thiolgruppe (SH) wird eliminiert (H₂O oder H₂S freigesetzt)
- Entstehung eines ungesättigten Zwischenprodukts
- Spontane Umlagerung in ein Imin
- Hydrolytische Spaltung des Imins → Bildung einer α-Ketosäure und NH₄⁺
- β-Eliminierung:
- Coenzym: Pyridoxalphosphat (PALP)
- Wichtig für den Abbau dieser Aminosäuren im Stoffwechsel
Eliminierende Desaminierung von Serin:
Decarboxylierung von Aminosäuren:
Grundprinzip:
- Alternativer erster Schritt beim Aminosäureabbau (statt Transaminierung oder Desaminierung)
- Führt zur Bildung von biogenen Aminen durch Abspaltung der Carboxygruppe
(-COO⁻) als CO₂ - Enzym: Aminosäuredecarboxylasen
- Enthalten Pyridoxalphosphat (PALP) als prosthetische Gruppe (wie Transaminasen)
- PALP stammt aus Vitamin B6 (Pyridoxin)
Mechanismus:
- PALP bildet eine Schiff-Base (Aldimin) mit der Aminosäure
- Carboxygruppe (-COO⁻) wird abgespalten → Freisetzung von CO₂
- Das entstehende biogene Amin wird hydrolytisch von PALP gelöst
Bedeutung:
- Vorstufen für Synthesen:
- Ausgangsstoffe für die Herstellung von Alkaloiden und Hormonen (z.B. Histidin aus Histamin)
- Bausteine für Coenzyme (z.B. ß-Alanin aus Asparaginsäure), Vitamine (z.B. und Phospholipide (z.B. Ethanolamin aus Serin)
- Direkte physiologische Funktion:
- Einige biogene Amine wirken direkt im Körper, z. B. als Neurotransmitter (z. B. Dopamin aus DOPA, GABA aus Glutamat, GABA aus Glutaminsäure)
Übersicht:
- Stickstoffausscheidung:
- Der beim Abbau von Aminosäuren freigesetzte Stickstoff wird im Harnstoffzyklus zu Harnstoffumgewandelt und mit dem Urin ausgeschieden
- Dieser Prozess verbraucht viel ATP, aber der Körper gewinnt dennoch aus dem Abbau der Aminosäuren Energie
- Energiegewinn:
- Das verbleibende Kohlenstoffgerüst wird in den Energiestoffwechsel eingeschleust
- Etwa 10 % der Energie des menschlichen Stoffwechsels stammen aus dem Aminosäureabbau
Einteilung der Aminosäuren nach ihrem Abbauweg:
- Glucogene Aminosäuren (glucoplastisch)
- Können zu Glucose umgewandelt werden
- Abbauprodukte:
- Pyruvat oder Zwischenprodukte des Citratzyklus
- Weiterverarbeitung:
- Oxidation zu CO₂ und H₂O (direkter Energiegewinn)
- Gluconeogenese über Oxalacetat
- Ketogene Aminosäuren (ketoplastisch)
- Werden zu Acetyl-CoA abgebaut
- Nutzungsmöglichkeiten:
- Oxidation im Citratzyklus (Energiegewinn)
- Synthese von Ketonkörpern (Acetacetat, 3-Hydroxybutyrat, Aceton)
- Synthese von Fettsäuren und Cholesterin
- Nur Lysin & Leucin sind rein ketogen
- Gemischt gluco- und ketogene Aminosäuren
- Liefern sowohl Citratzyklus-Zwischenprodukte als auch Acetyl-CoA
- Dazu gehören:
- Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan (aromatische Aminosäuren)
- Isoleucin und Threonin (verzweigtkettige Aminosäuren)
Übersicht über den Aminosäureabbau:
