Eine Hyperchloridämie entsteht meistens im Rahmen einer metabolischen Azidose. Bei der Differenzialdiagnostik einer metabolischen Azidose spielt die Anionenlücke eine wichtige Rolle. Die Anionenlücke berechnet sich aus den Konzentrationen der negativen Stoffe im Blut, also primär aus Chlorid, Bicarbonat und den Säuren. Die Summe dieser negativen Ladungen sollte gleich der Summe der positiven Ladungen, also primär Natrium sein. Eine positive Anionenlücke deutet auf einen Säurenüberschuss hin. Ursachen können anhand des Akronyms KUSMEL aufgezählt werden:
Ketoazidose, Urämie, Salicylatvergiftung, Methanol, Ethanol, Laktatazidose.
Bei einer negativen Lücke, also einer hyperchlorämischen metabolischen Azidose liegt eine iatrogene Chloridzufuhr oder ein Bicarbonatverlust, z.B. bei einem Durchfall oder renalem Verlust, vor.