Cholesterinstoffwechsel

Herkunft des Cholesterins

1. Eigene Synthese:
   • Ausgangsstoff: Acetyl-CoA
   • Syntheseorte: Zytosol und endoplasmatisches Retikulum
2. Aufnahme aus LDL:
   • Rezeptorvermittelte Endozytose
   • Freisetzung von Cholesterin in Lysosomen

Verwertung von Cholesterin

• Einbau in Membranen
• Synthese von Steroidhormonen und Gallensäuren
• Transport in die Galle.
• Speicherung als Cholesterinester:
  • Veresterung durch ACAT1/2 (aktivierte Fettsäuren dienen als Substrat)
  • Speicherung als Fetttröpfchen oder Einbau in Lipoproteine
  • Aktivierung durch Cholesterin und 25-Hydroxycholesterin

Freisetzung von gespeichertem Cholesterin

• Durch neutrale Cholesterinesterasen (z. B. hormonsensitive Lipase)

Regulation der Cholesterinkonzentration

1. ACAT:
   • Aktiviert durch Cholesterin → Veresterung überschüssigen Cholesterins
2. HMG-CoA-Reduktase:
   • Schlüsselenzym der Cholesterinsynthese
   • Negative Rückkopplung bei hoher Cholesterinkonzentration → proteasomaler Abbau

Cholesterin ist ein C27-Sterin und gehört zu den Steroiden. Es besteht aus einem Steran-Gerüst mit einer Hydroxygruppe am C3-Atom und weiteren typischen Strukturelementen. Da Cholesterin essenzielle Funktionen erfüllt, können viele Zellen es selbst synthetisieren, insbesondere die Leber, aber auch Darmschleimhaut, Haut und steroidhormonbildende Drüsen.

Die Cholesterinsynthese erfolgt in drei Stufen:

1. Synthese aktivierter Isopreneinheiten (über Mevalonat)
2. Kondensation von Isopreneinheiten zu Squalen
3. Zyklisierung von Squalen und Umwandlung in Cholesterin

1. Synthese von aktivierten Isopreneinheiten (C5):

• Ausgangsstoff: Acetyl-CoA (aus Fettsäureabbau oder Kohlenhydratstoffwechsel)
• Endprodukt: Isopentenylpyrophosphat (C5, aktiviert für weitere Reaktionen)

Reaktionsschritte:

1. a) Kondensation von Acetyl-CoA zu Acetacetyl-CoA
   • Enzym: 3-Ketothiolase
   • Reaktion: 2 Acetyl-CoA → Acetacetyl-CoA + CoA
   • b) Alternative Bildung von Acetacetyl-CoA
   • Übertragung von Coenzym A auf Acetacetat
   • ATP-Verbrauch → Spaltung in AMP + Pyrophosphat
   • Enzym: Acetacetyl-CoA-Synthetase
2. Bildung von HMG-CoA
   • Enzym: HMG-CoA-Synthase
   • Reaktion: Acetacetyl-CoA + Acetyl-CoA + H₂O → HMG-CoA + CoA
3. Reduktion von HMG-CoA zu Mevalonat (Schrittmacherreaktion)
   • Enzym: HMG-CoA-Reduktase (Schrittmacherreaktion)
   • Coenzym: NADPH + H⁺
   • Reaktion: HMG-CoA + 2 NADPH + 2 H⁺ → Mevalonat + 2 NADP⁺ + CoA

Synthese von Mevalonat:

4. Phosphorylierung und Decarboxylierung von Mevalonat

• Ort: Peroxisomen & Zytosol
• Reaktionsschritte:
  • Mevalonat → 5-Phosphomevalonat (ATP-Verbrauch)
  • 5-Phosphomevalonat → 5-Pyrophosphomevalonat (ATP-Verbrauch)
  • 5-Pyrophosphomevalonat → 3-Phospho-5-pyrophosphomevalonat (ATP-Verbrauch)
  • 3-Phospho-5-pyrophosphomevalonat → Isopentenylpyrophosphat (C5)

5. Isomerisierung von Isopentenylpyrophosphat (C5)

• Enzym: Isopentenylpyrophosphatisomerase
• Produkt: 3,3-Dimethylallylpyrophosphat (C5)

Synthese von aktivierten Isopreneinheiten aus Mevalonat:

2. Kondensation von Isopreneinheiten zu Squalen (C30):

• Ort: Zytosol
• Aus 6 aktivierten Isopreneinheiten (4 Isopentenylpyrophosphat und 2 Dimethylallylpyrophosphat) werden in zwei Kopf-an-Schwanz-Kondensationen zwei Moleküle Farnesylpyrophosphat (C15) gebildet
• Diese kondensieren anschließend über eine Kopf-an-Kopf-Kondensation zu Squalen (C30)

Reaktionsschritte:

6. Bildung von Geranylpyrophosphat (C10)

• Enzym: Prenyltransferase
• Reaktion: Isopentenylpyrophosphat (C5) + Dimethylallylpyrophosphat (C5) → Geranylpyrophosphat (C10) + PPi

7. Bildung von Farnesylpyrophosphat (C15)

• Enzym: Prenyltransferase
• Reaktion: Geranylpyrophosphat (C10) + Isopentenylpyrophosphat (C5) → Farnesylpyrophosphat (C15) + PPi

8. Bildung von Squalen (C30) durch Kopf-an-Kopf-Kondensation

• Enzym: Squalensynthase (im glatten ER)
• Coenzym: NADPH
• Reaktion: Farnesylpyrophosphat (C15) + Farnesylpyrophosphat (C15) + NADPH + H⁺ → Squalen (C30) + NADP⁺ + 2 PPi

3. Zyklisierung von Squalen zu Cholesterin (C27):

• Ort: Glattes endoplasmatisches Retikulum
• Endprodukt: Cholesterin (C27)

Reaktionsschritte:

9. Oxidation von Squalen zu Squalenepoxid

• Enzym: Squalenmonooxygenase
• Coenzym: NADPH
• Reaktion: Squalen + O₂ + NADPH + H⁺ → Squalenepoxid + NADP⁺ + H₂O

10. Cyclisierung von Squalenepoxid zu Lanosterin (C30)

• Enzym: Cyclase
• Produkt: Lanosterin enthält bereits das Sterangerüst

11. Umwandlung von Lanosterin in Cholesterin

• Reaktionsschritte:
  • Umlagerung von Methylgruppen
  • Reduktion einer Doppelbindung mit NADPH + H⁺
• Endprodukt: Cholesterin (C27)

Energiebilanz:

• Energieverlust durch Acetyl-CoA-Verbrauch
  • 6 Isopreneinheiten → gebildet aus 18 Acetyl-CoA
  • Diese könnten ~180 ATP liefern (wenn oxidiert)
• Direkter Energieverbrauch
  • ATP-Verbrauch:
    • Aktivierung von 6 Mevalonat → 6 Isopentenylpyrophosphat
    • 18 ATP benötigt (3 ATP pro Mevalonat)
  • NADPH-Verbrauch:
    • 12 NADPH für Mevalonat → Isopreneinheiten
    • 1 NADPH für Squalenbildung
    • 2 NADPH für Cholesterinsynthese aus Squalen
    • Gesamt: 15 NADPH
• Regulation der Synthese
  • Hoher Energieverbrauch → Synthese nur bei guter Substratversorgung
  • AMPK reguliert Cholesterinsynthese