Fettsäure-Biosynthese

Für die Fettsäuresynthese wird Acetyl-CoA benötigt, das jedoch in den Mitochondrien gebildet wird, während die Fettsäuresynthese im Zytosol stattfindet. Da Acetyl-CoA die innere Mitochondrienmembran nicht passieren kann, erfolgt der Transport in Form von Citrat, das im Zytosol wieder zu Acetyl-CoA umgewandelt wird.

1. Bildung von Acetyl-CoA:
   • Acetyl-CoA entsteht durch:
     • Glycolyse: Kohlenhydrate → Pyruvat → Acetyl-CoA (über Pyruvatdehydrogenase)
     • Abbau ketogener Aminosäuren (ebenfalls in der Mitochondrienmatrix)
2. Transport ins Zytosol:
   • Citratbildung:
     • Acetyl-CoA reagiert mit Oxalacetat (durch Citratsynthase) zu Citrat
   • Citrattransport:
     • Citrat/Malat-Antiporter transportiert Citrat ins Zytosol
3. Umwandlung im Zytosol:
   • Citratlyase: Spaltet Citrat in Acetyl-CoA und Oxalacetat (ATP-Verbrauch)
   • Oxalacetat wird durch die Malatdehydrogenase zu Malat reduziert
   • Malat gelangt zurück ins Mitochondrium oder wird im Zytosol vom Malatenzym zu Pyruvat decarboxyliert (liefert NADPH für Fettsäuresynthese)
4. Anaplerotische Reaktion:
   • Um Oxalacetat im Citratzyklus wieder aufzufüllen, wird Pyruvat durch die Pyruvatcarboxylase unter ATP-Verbrauch zu Oxalacetat carboxyliert

Die Fettsäuresynthese beginnt mit der Bildung der aktivierten Ausgangsverbindung Malonyl-CoA. Diese entsteht durch eine ATP-abhängige Carboxylierung von Acetyl-CoA und wird von der Acetyl-CoA-Carboxylase katalysiert.

Ablauf der Reaktion:

1. Reaktionsschritte:
   • Carboxylierung von Acetyl-CoA:
     • Acetyl-CoA wird durch die Acetyl-CoA-Carboxylase mit einer Carboxygruppe (aus Hydrogencarbonat) verbunden
   • Zwischenprodukt: Carboxybiotin (aktivierte Carboxygruppe wird auf Biotin übertragen)
   • Endprodukt: Malonyl-CoA entsteht durch Verknüpfung der Carboxygruppe mit Acetyl-CoA
2. Rolle von Biotin:
   • Biotin dient als prosthetische Gruppe der Acetyl-CoA-Carboxylase
   • Es ist kovalent über eine Amidbindung mit einem Lysinrest des Enzyms verbunden und überträgt die Carboxygruppe
3. Energieverbrauch:
   • Die Reaktion ist ATP-abhängig und irreversibel
4. Regulatorische Funktion:
   • Die Acetyl-CoA-Carboxylase ist das Schlüsselenzym der Fettsäuresynthese
   • Sie kontrolliert die Geschwindigkeit der gesamten Synthese

Die Biosynthese gesättigter geradzahliger Fettsäuren erfolgt im Zytosol an der Fettsäuresynthase, einem multifunktionellen Enzym. Sie läuft in mehreren Runden ab, bei denen die Fettsäurekette schrittweise um 2 C-Atome verlängert wird.

Ablauf der Fettsäuresynthese:

1. Startmoleküle und Bindung:
   • Acetyl-CoA: Liefert die endständige Methylgruppe der Fettsäure
   • Malonyl-CoA: Liefert die zusätzlichen C-Atome
   • Beide Substrate werden an die zentrale SH-Gruppe des Acylcarrierproteins (ACP) der Fettsäuresynthase gebunden
2. Reaktionsfolge pro Zyklus:
   • Kondensation:
     • Acetyl-CoA und Malonyl-CoA verbinden sich unter Abspaltung von CO₂ zu Acetoacetyl-ACP (C4)
     • Enzym: 3-Ketoacyl-ACP-Synthase

• Reduktion:
  • Acetoacetyl-ACP wird mit NADPH zu D-3-Hydroxybutyryl-ACP reduziert
  • Enzym: 3-Ketoacyl-ACP-Reduktase

• Dehydratisierung:
  • Wasser wird abgespalten, es entsteht trans-Δ2-Butenoyl-ACP mit einer Doppelbindung
  • Enzym: 3-Hydroxyacyl-ACP-Dehydratase

• Reduktion der Doppelbindung:
  • Die Doppelbindung wird durch NADPH zu Butyryl-ACP (C4) gesättigt.
  • Enzym: Enoyl-ACP-Reduktase

3. Verlängerung der Fettsäure:

• Nach jedem Zyklus wird die wachsende Fettsäure um 2 C-Atome verlängert
• Das Produkt der ersten Runde (Butyryl-ACP) wird für den nächsten Zyklus als Substrat genutzt

4. Endprodukt:

• Die Synthese endet meist bei Palmitat (C16)
• Enzym: Thioesterase spaltet Palmitat von der Fettsäuresynthase ab
• Palmitat wird anschließend zu Acyl-CoA aktiviert

Eigenschaften der Fettsäuresynthase

• Multifunktionelles Enzym:
  • Enthält alle benötigten enzymatischen Aktivitäten
  • Besitzt zwei SH-Gruppen (zentrale am ACP und periphere am Cysteinrest), die Zwischenprodukte binden
• Aktivierte Zwischenprodukte:
  • Bleiben während der Synthese über Thioesterbindungen an die SH-Gruppen gebunden

• Unterschied zu geradzahligen Fettsäuren: Statt Acetyl-CoA (C2-Körper) wird Propionyl-CoA (C3-Körper) als Startmolekül verwendet

• Ort: Die Synthese findet an der zytosolischen Seite des endoplasmatischen Retikulums in Hepatozyten statt
• Reaktion:
  • Desaturierung (Entsättigung): Einführung einer Doppelbindung in eine gesättigte Fettsäure
  • Für jede Doppelbindung werden 2 H₂O abgespalten und O₂ als Oxidationsmittel verwendet
• Beschränkung: Doppelbindungen können nur zwischen der Carboxylgruppe (C1) und dem C9-Atom eingefügt werden

Enzymkomplex

• Desaturase: Eine Oxygenase, die mit Cytochrom b₅ (Elektronentransport) zusammenarbeitet
• Coenzym: NADPH/H⁺ als Elektronendonor

Beispiele für ungesättigte Fettsäuren:

1. Ölsäure (C18-Körper):
   • Entsteht aus Stearinsäure durch Einführung einer Doppelbindung am C9
2. Essenzielle Fettsäuren:
   • Linolsäure: Doppelbindungen an C9 und C12
   • Linolensäure: Doppelbindungen an C9, C12 und C15
   • Arachidonsäure:
     • Entsteht durch zweimalige Desaturierung und Verlängerung der Linolsäure um 2 C-Atome
     • Bedeutung: Ausgangsstoff für die Synthese von Leukotrienen und Prostaglandinen

Der Fettsäurestoffwechsel wird reguliert, damit Fettsäuresynthese und -abbau (β-Oxidation) nicht gleichzeitig ablaufen. Bei guter Energie- und Kohlenhydratversorgung wird die Synthese aktiviert und der Abbau gehemmt. Bei Energiemangel geschieht das Gegenteil. Zentrale Rolle spielen die Enzyme Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC) und Carnitin-Acyltransferase 1 (CPT-1).

• Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC): Wandelt Acetyl-CoA in Malonyl-CoA um. Malonyl-CoA ist für die Fettsäuresynthese notwendig und hemmt gleichzeitig CPT-1, wodurch der Fettsäureabbau unterdrückt wird
  • Regulation von ACC:
    • Allosterisch: Citrat aktiviert ACC; Palmitoyl-CoA hemmt ACC
    • Hormonell: Insulin aktiviert ACC, Glucagon und Adrenalin hemmen es durch Phosphorylierung
    • Energiestatus: Niedriges ATP aktiviert die AMP-abhängige Proteinkinase (AMPK), die ACC hemmt und den Fettsäureabbau fördert
• Carnitin-Acyltransferase 1 (CPT-1): Transportiert Fettsäuren in die Mitochondrien zur β-Oxidation. Malonyl-CoA hemmt dieses Enzym und verhindert so den Abbau neu synthetisierter Fettsäuren