Lupus erythematodes

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine komplexe, autoimmunvermittelte Erkrankung, die eine Vielzahl von Organen betreffen kann. Insbesondere sind Frauen im gebärfähigen Alter betroffen, die oft das klassische Schmetterlingserythem bedingt durch Photosensibilität aufweisen. Der SLE gehört zur Gruppe der Kollagenosen und ist durch die Produktion von Autoantikörpern gegen nukleäre und zytoplasmatische Bestandteile gekennzeichnet. Bedingt wird die Krankheit durch die Bildung von Autoantikörpern durch autoreaktive B-Zellen, die der Kontrolle durch die T-Zellen entgehen. Die Diagnostik erfolgt zunächst mit einem Screening auf antinukleäre Antikörper (ANAs) die bei positivem Befund weiter differenziert werden, insbesondere Anti-dsDNA- und Anti-Sm-Antikörper sind bei SLE zu finden. Da alle Organsysteme betroffen sein können, ist auch die Diagnostik weitreichend. Die bestehenden SLICC- und ACR/EULAR-Kriterien dienen dem Einschluss in klinische Studien und sind für die Diagnose nicht zugelassen, können aber als Hilfe zur Orientierung bei unklarem Befund dienen. Die Therapie besteht in jedem Schweregrad aus dem Anti-Malariamittel Hydroxychloroquin und Glukokortikoiden und kann durch Immunsupressiva und andere Therapiemodalitäten ergänzt werden. Heutzutage ist die Prognose gut, allerdings ist sie nach wie vor stark von der Ausprägung der Organbeteiligung abhängig. 

 Info

Man unterscheidet zwischen dem systemischen (SLE) und dem kutanen Lupus erythematodes (CLE), wobei der kutane Lupus in weitere Unterformen eingeteilt wird, die jeweils unterschiedlich hohe Wahrscheinlichkeiten haben, in die systemische Form überzugehen. 

Der kutane Lupus erythematodes wird in einem separaten Kapitel besprochen. 

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist weltweit verbreitet, wobei eine deutliche Häufung bei Frauen im gebärfähigen Alter zu beobachten ist. Das Verhältnis von Frauen zu Männern liegt bei etwa 9:1. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Die Prävalenz des SLE in Deutschland wird auf etwa 40 bis 70/ 100.000 Einwohner geschätzt. Ethnische Unterschiede spielen eine Rolle: Menschen afrikanischer, asiatischer und lateinamerikanischer Abstammung sind häufiger betroffen und haben einen schwerwiegenderen Verlauf als Personen europäischer Herkunft.

Genetische und Umweltfaktoren, wie hormonelle Einflüsse und UV-Licht, spielen in der Pathogenese eine zentrale Rolle. Familiäre Häufungen und Assoziationen zu HLA-Genen, wie HLA-DR2 und HLA-DR3, unterstreichen die Bedeutung genetischer Prädispositionen.

 Info

Der SLE ist eine multifaktoriell bedingte Erkrankung die unter anderem auf einer genetischen Prädisposition beruht und vor allem Frauen zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr betrifft.

Die Erkrankung basiert auf unterschiedlichen Faktoren und kann wiederum durch Triggerfaktoren ausgelöst werden. Eine besondere intrinsische Rolle haben hierbei genetische Varianten und der hormonelle Einfluss von Östrogen. Diese Faktoren sind im Gegensatz zu Umweltfaktoren nicht beeinflussbar. Umweltfaktoren, die die Erkrankungen ebenfalls begünstigen können, sind insbesondere UV-Licht und Infektionen mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV). 

Die Krankheitskonkordanz bei eineiigen Zwillingen beträgt nur ca. 25% was dafür spricht, dass bei den meisten Patient:innen die Erkrankung durch Umwelt- und/oder infektiöse Faktoren auf dem Boden der genetischen Prädisposition ausgelöst wird.

Der SLE gehört per Definition zu der Gruppe der Kollagenosen. Dieser Begriff ist missverständlich, da es sich nicht um eine Fehlfunktion des Kollagens handelt, sondern um eine veränderte Zusammensetzung der extrazellulären Matrix bzw. des Bindegewebes, allerdings ist das Kollagen nicht betroffen.

 Achtung

Kollagenosen werden heute als Autoimmunerkrankungen mit erhöhtem ANA-Titer (>1:80) definiert. Das Kollagen ist bei diesen Erkrankungen nicht betroffen, es handelt sich um eine generalisierte Veränderung des Bindegewebes mit weiteren Veränderungen in Haut und Gelenken sowie begleitenden Autoimmunphänomenen!

Beim SLE kommt es durch eine gestörte Immunregulation und unzureichenden Abbau von apoptotischen Zellmaterial zur Bildung von Autoantikörpern durch die Proliferation autoreaktiver B-Zellen, da diese B-Zellen nicht ausreichend durch T-Lymphozyten kontrolliert werden. Diese Kontrolle erfolgt normalerweise über BLys (B-Lymphozytenstimulator), der als B-Zelldifferenzierungsfaktor und B-Zellwachstumsfaktor dient, welcher bei Patient:innen mit SLE erhöht ist. Die Antikörper richten sich insbesondere gegen nukleäre Antigene wie Doppelstrang, die sich in der Basalmembran von Gefäßen, in den Nierenglomeruli und weiteren Organen ablagern und Entzündungen und Gewebsschäden verursachen. Sowohl systemische als auch organbezogene Manifestationen erklären die viefältige klinische Symptomatik des SLE.

Neben den Typ-I-Interferonen scheinen proinflammatorische Zytokine wie Interleukin (IL)-6 und IL-17 eine besondere Rolle bei der Entwicklung des SLE zu besitzen.

Die Ursachen für SLE sind multifaktoriell und komplex, wobei bestimmte Risikofaktoren die Wahrscheinlichkeit, an SLE zu erkranken, erhöhen können. Einige dieser Risikofaktoren sind weder durch die Patient:innen selbst noch durch Medikamente zu beeinflussen, allerdings können gewisse externe Faktoren von Betroffenen gemieden werden, um Krankheitsschübe zu verhindern, da viele Risikofaktoren gleichzeitig auch als Triggerfaktoren für Krankheitsschübe fungieren.

• Genetische Prädisposition
  • Eine genetische Veranlagung spielt eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung des SLE. Studien haben gezeigt, dass Menschen mit einer familiären Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen ein erhöhtes Risiko haben, selbst an SLE zu erkranken. Bestimmte Gene, insbesondere diejenigen des HLA-Systems (humanes Leukozytenantigen), sind mit SLE assoziiert und beeinflussen die Immunantwort. SLE tritt jedoch nicht rein genetisch bedingt auf, Umweltfaktoren sind genau so entscheidend und können die Erkrankung initial auslösen.
• Weibliches Geschlecht und hormonelle Faktoren
  • Das weibliche Geschlecht stellt einen der stärksten Risikofaktoren für die Entwicklung des SLE dar. Etwa 90 % der Betroffenen sind Frauen, insbesondere im gebärfähigen Alter zwischen 20 und 40 Jahren. Die Rolle von Östrogen und anderen weiblichen Geschlechtshormonen wird als Schlüsselfaktor angesehen. Diese Hormone scheinen das Immunsystem zu beeinflussen, indem sie die Aktivität von Immunzellen wie B-Lymphozyten fördern und die Produktion von Autoantikörpern anregen.
  • Oft kommt es zu einer Verschlechterung oder Ersterkrankung während der Schwangerschaft oder Krankheitschüben während der Menstruation durch ein hormonelles Ungleichgewicht. Auch hormonelle Veränderungen nach der Geburt können die Krankheit verschlimmern.
• Alter
  • SLE kann in jedem Alter auftreten, aber am häufigsten tritt die Krankheit bei Frauen im gebärfähigen Alter auf. Die Erkrankung entwickelt sich typischerweise zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr, obwohl auch Fälle bei Kindern und älteren Erwachsenen vorkommen können.
• Ethnische Zugehörigkeit
  • Bestimmte ethnische Gruppen haben ein höheres Risiko, an SLE zu erkranken. Studien zeigen, dass Menschen afrikanischer, afro-karibischer, lateinamerikanischer und asiatischer Abstammung häufiger betroffen sind und einen deutlich aggressiveren Verlauf erleben als Menschen europäischer Herkunft. In diesen Gruppen kommt es häufiger zu Nieren- (Lupusnephritis) und anderen schweren Organbeteiligungen.
• Umweltfaktoren
  • Umwelteinflüsse sind entscheidend für das Auslösen der Erkrankung bei genetisch prädisponierten Personen. Zu den wichtigsten Umweltfaktoren zählen:
    • UV-Strahlung: Sonnenlicht ist ein bekannter Trigger für Krankheitsschübe bei SLE-Patienten. UV-Strahlung fördert die Apoptose, wodurch Zellfragmente freigesetzt werden, die das Immunsystem aktivieren können. Sonnenschutz und die Vermeidung direkter Sonneneinstrahlung sind daher wichtige Präventionsmaßnahmen.
    • Infektionen: Infektionen, insbesondere mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), stehen in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines SLE. Es wird angenommen, dass virale Infektionen die Immunantwort verändern und autoimmune Prozesse in Gang setzen können.
    • Medikamente: Bestimmte Medikamente, wie Hydralazin, Procainamid und Isoniazid oder auch Antihypertensiva (v.a. Methyldopa) und Antiarrhythmika können einen medikamenteninduzierten Lupus auslösen, der nach dem Absetzen der Medikamente in der Regel abklingt. Dies ist eine reversible Form der Erkrankung, die sich klinisch von SLE unterscheidet.

 Merke

SLE-Patient:innen können durch UV-Licht Krankheitsschübe erleiden, da die Strahlung die Zellapoptose födert und so vermehrt Zellkernbestandteile und -fragmente freigesetzt werden, die das Immunsystem aktivieren.

 Achtung

Der Medikamenten-induzierte Lupus sistiert nach Absetzen der Medikamente. Im Labor lassen sich anstatt der klassischen Lupus-Antikörper Anti-Histon-Antikörper finden, die beim SLE nicht auftreten.

• Rauchen
  • Rauchen ist ein modifizierbarer Risikofaktor für SLE und wurde in mehreren Studien mit einem erhöhten Krankheitsrisiko in Verbindung gebracht. Rauchen fördert die Bildung von Autoantikörpern und verstärkt die Entzündungsreaktion im Körper. Darüber hinaus kann Rauchen bei bestehenden SLE-Patienten zu einer Verschlechterung der Symptome und zu einer schlechteren Reaktion auf die Behandlung führen.
• Stress und Traumata
  • Chronischer physischer oder psychischer Stress wird als möglicher Risikofaktor für die Entstehung und Verschlechterung des SLE diskutiert. Stress kann das Immunsystem beeinflussen und die Anfälligkeit für Autoimmunreaktionen erhöhen. Obwohl die genauen Mechanismen nicht vollständig verstanden sind, wird angenommen, dass Stress eine Verschlimmerung der Krankheitsschübe auslösen kann.

Zur Einordnung des SLE werden zwei teilweise unterschiedliche Klassifikationssysteme angewandt, die vor allem für die Anwendung zum Einschluss in klinische klinischen Studien erstellt wurden. Die Diagnosestellung auf dem Boden dieser Kriterien ist nicht zulässig und wird im klinischen Alltag kaum verwendet, da es zu rechtlichen Schwierigkeiten kommen würde: Patient:innen, die die Klassifikationskriterien nicht erfüllen, aber klinisch erkrankt sind, dürften dann keine SLE-Medikamente erhalten. Trotzdem bieten sie einen guten Überblick über die möglichen Symptome und können im Detail helfen.

Die SLICC-Kriterien (Systemic Lupus International Collaborating Centers) beziehen sich auf 17 Einzelkriterien in 4 Kategorien, von denen 4 zutreffen müssen, wobei mindestens ein immunologisches Kriterium erfüllt sein muss.

Die ACR/EULAR-Kriterien von 2019 (American College of Rheumatology und European League Against Rheumatism) setzen einen jemals aufgetretenen erhöhten ANA-Titer (>1:80) als obligates Eingangskriterium voruas. Die Kriterien sind mit Werten von 2 bis 10 gewichtet. Die Kriterien sind in 10 Domänen geordnet, innerhalb derer weitere Unterpunkte bestehen, allerdings wird nur der höchste Wert in einer Domäne gewertet. Die Kriterien dürfen nur gewertet werden, wenn es sie nicht durch eine andere Diagnose besser zu erklären sind. Einmaliges auftreten des Kriteriums reicht für eine Wertung, wobei ein gleichzeitiges Vorliegen nicht nötig ist. Zusätzlich muss mindestens ein klinisches Kriterium zutreffen.

Zur Diagnostik sind die Kriterien nicht geeignet, da sie vor allem die Individualität des Patienten oder der Patientin nicht miteinbeziehen, sondern im Wesentlichen nur darauf abzielen, Patient:innen in die “Schublade SLE” zuordnen zu können. Diese Zuordnung ist wichtig, da man für die Forschung und Testung neuer Medikamente Patient:innengruppen mit den gleichen Symptomen und der gleichen Klinik aufweisen muss. Würde man die Klassifikationskriterien als Maßstab der Diagnostik verwenden, bestünde die Gefahr, bestimmte ebenfalls mögliche Symptome (z.B. Chorea, Lupuspneumonitis und andere Organmanifestationen) nicht einzuschließen und Patient:innen nicht zu diagnostizieren, die dennoch einen SLE haben und die entsprechende Therapie dringend benötigen.

 Info

Die EULAR/ACR-Klassifikation von 2019 und die SLICC-Klassifikation ähneln sich in ihrer Grundstruktur stark, sie werden allerdings nur für klinische Studien genutzt. 

 Achtung

Eine Diagnosestellung rein anhand der Klassifikationssysteme ist nicht zulässig!

SLICC-Klassifikation

Klinische Kriterien 

Dermatologische Kriterien

• Akut kutaner LE (inklusive Schmetterlingserythem)
• Chronisch kutaner LE (diskoider LE)
• Orale Ulzera (an Gaumen und/ oder Nase)
• Nicht vernarbende Alopezie

Körperliche Kriterien 

• Synovitis oder Druckschmerz (>2 Gelenke) und Morgensteife (>30 Minuten)
• Serositis (Pleuritis oder perikardiale Schmerzen, die länger als einen Tag anhalten)

Laborchemische Kriterien

• Nierenbeteiligung (Messung der Protein/Kreatinin-Ratio im Einzelurin oder Eiweiß im 24h Sammelurin >0,5g)
• Neurologische Beteiligung (z.B. Epilepsie, Psychose, Myelitis)
• Hämolytische Anämie
• Leukopenie <4.000/µL oder Lymphopenie <1.000/µL
• Thrombozytopenie <100.000/µL

Immunologische Kriterien

• ANA-Titer oberhalb des Laborreferenzwertes >1:80
  • Bei 95% der Patient:innen positiv, es handelt sich um einen sehr sensitiven aber unspezifischen Parameter für SLE
• Anti-dsDNA-Antikörper
• Anti-Sm-Antikörper
• Anti-Phospholipid-Antikörper (siehe APS)
• Erniedrigtes Komplement
• Direkter Coombs-Test 

•  Info

  Antinukleäre Antikörper (ANA) sind vor allem bei rheumatologischen Erkrankungen positiv, allerdings können auch klinisch unauffällige Patient:innen einen erhöhten ANA-Titer aufweisen.

•  Merke

  Anti-dsDNA- und Anti-Sm-Antikörper sind beide hochspezifisch für den SLE. Anti-ds-DNA-AK sind vor allem im Zusammenhang mit einer Lupusnephritis häufig positiv.

ACR/EULAR Kriterien (2019)

Es wird in jedem Kriterium nur die Domäne mit dem höchsten Wert gezählt und ab einem Cut-off-Wert von 10 gilt die Diagnose SLE.

Der systemische Lupus erythematodes ist eine Erkrankung, die sich mit vielen unterschiedlichen Symptomen klinisch präsentieren kann, was die Diagnose und Einordnung der Erkrankung oft schwierig macht. Die klinischen Manifestationen sind vielfältig und betreffen alle Organe, besonders oft gehören hierzu Haut, Gelenke, Nieren und teilweise auch das zentrale Nervensystem. Der SLE ist eine schubhaft verlaufende Krankheit, die sich in ihrer Aktivität durch hohe Antikörper-Titern zeigt.

 Tipp

Der systemische Lupus erythematodes ist eine "Chamäleon"-Erkrankung, die sich durch eine große Bandbreite an Symptomen äußern kann.

• Allgemeinsymptome (95%): Müdigkeit, Gewichtsverlust, Fieber
• Hautbeteiligung (70%): 
  • Das typische Schmetterlingserythem im Gesicht ist eines der bekanntesten Zeichen des SLE, tritt allerdings nur bei 50% der Patient:innen auf. 
  • Die Patient:innen leiden unter einer erheblichen Photosensibilität 
  • Teleangiektasien der Finger 
  • Hämorrhagien
  • Hautmanifestationen stellen sich als eine Mischung aus dem Hautbild des akut und chronisch kutanen Lupus erythematodes dar und bestehen aus disseminierten, diskoiden Maculae
  • Nicht-vernarbende Alopezie
  • Orale Ulzera
• Gelenkbeteiligung (85%): 
  • Arthralgien, nicht-erosive Arthritis, vor allem an den kleinen Gelenken der Hände, Handgelenke und Knie
  • Muskuloskeletale Komplikationen, Myalgien
• Hämatologische Manifestationen (50%) 
  • Hämolytische Anämie, Leukopenie, Lymphopenie, Thrombozytopenie
• Gastrointestinale Beteiligung (50%)
  • Übelkeit, Diarrhö, Hepatitis
• Neuro-psychiatrische Komplikationen (50%): 
  • Kognitive Dysfunktionen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und Psychosen.
• Serositis (20% Perikarditis und 40% Pleuritis): 
  • Pleuritis, Pleuraergüsse und Lupuspneumonie 
  • Endokarditis, Myokarditis, Perikarditis (mit Koronarbeteiligung)
  • Ödeme

 Info

Eine Lupuspneumonie spricht für eine hohe Krankheitsaktivität.

• Nierenbeteiligung (30%): 
  • Glomerulonephritis in Form einer Lupusnephritis (Proteinurie, Hämaturie, Hypertonie bis hin zum nephrotischen Syndrom oder rapid progressiver Glomerulonephritis)
  • Vaskulitis

 Merke

Das Ausmaß der Nierenbeteiligung ist prognostisch entscheidend.

• Raynaud-Syndrom (20%)
  • Sekundäres Raynaud-Syndrom auf dem Boden des SLE

 Tipp

Das Raynaud-Syndrom ist eine an sich unspezifische Symptomatik, die bei unterschiedlichen Erkrankungen (allerdings oft bei Kollagenosen) auftritt. Man unterscheidet zwischen dem primären (ca. 80%) Raynaud-Phänomen, das ohne andere Symptome einhergeht und dem sekundären Raynaud-Syndrom, dass auf dem Boden einer Grunderkrankung besteht.

Den Verlauf kann man sich gut anhand der französischen Flagge merken: 

bleu - der Sauerstoffmangel führt zu einer Zyanose mit Blaufärbung

blanc - Vasokonstriktion mit reduzierter Durchblutung der Akren

rouge - schmerthafte Hyperämie

• Sicca-Syndrom 
  • Konjunktivitis

 Tipp

MIt dem Akronym RASH ON SCALP kann man sich die zugehörigen Symptome gut merken: 

R enale Beteiligung

A lopecia (vernarbend)

S erositis

H ämolytische Anämie

O rale Ulzera

N eurologische Beteiligung 

S ynovitis

C hronisch kutaner Lupus

A kut kutaner Lupus

L ymphopenie

P lättchen (Thrombozytopenie)

Zwar kann sich der SLE mit vielen verschiedenen Symptomen präsentieren, allerdings hat dies auch den Vorteil, dass es eine große Menge an klinischen Auffälligkeiten gibt, die in der Diagnostik wegweisend sein können. Trotzdem wird die Diagnose aufgrund der unspezifischen Symptome (z.B. Raynaud-Syndrom und Allgemeinsymptome) und der vielfältigen Differenzialdiagnosen erst spät gestellt.

Anamnese

• Beginn der Symptome
• Art der Symptome 
  • Allgemeinsymptome: Fieber, Gewichtsverlust, Müdigkeit
  • Gelenkschmerzen: Morgensteifigkeit, Symmetrie, Lokalisation, Bewegungsanhängigkeit
  • Haut: Lokalisation, Aussehen, Juckreiz
  • Weitere organspezifische Symptome
• Vorerkrankungen 
• Allergien 
• Medikamentenanamnese 
  • Möglichkeit des Medikamenten-induzierten Lupus 
• Familienanamnese 
  • Rheumatologische Erkrankungen in der Familie 
• Impfstatus

Körperliche Untersuchung 

Neben der Beurteilung der Haut zur Feststellung von diskoiden Hautveränderungen und des klassischen Schmetterlingserythems, gehören weitere diagnostische Modalitäten in die körperliche Untersuchung. Weil alle Organsysteme betroffen sind, ist auch die körperliche Untersuchung weitreichend und erstreckt sich von der klinischen Untersuchung bis hin zu bildgebenden und interventionellen Modalitäten aller Organe.

Insgesamt erfolgt die Diagnosestellung des SLE erfolgt anhand einer Kombination klinischer und laborchemischer Kriterien und nicht anhand des Klassifikationssysteme, allerdings können diese einen guten Überblick über die Symptomatik bieten, umfassen allerdings bei weitem nicht alle klinischen Manifestationen.

 Achtung

Das Schmetterlingserythem gilt zwar als klassisch für den SLE, allerdings weisen nur 50% der Patient:innen diese Hautveränderung auf.

Basisdiagnostik

Zusätzlich zur ausührlichen Anamnese werden hier Screening-Untersuchungen druchgeführt: 

• BSG, CRP, (Differenzial)Blutbild, Kreatinin, Urinstatus und -sediment, ANA-Screening 

→ bei positivem ANA-Titer erfolgt eine ANA-Differenzierung und weitere Diagnostik

Weiterführende Diagnostik

• ANA-Differenzierung (Anti-Sm-AK, Anti-dsDNA-AK, -Ro/SSA-AK, -La/SSB-AK, U1RNP)
• Komplementerniedrigung (C3, C4)
• Antiphospholipid-Antikörper (siehe Antiphospholipidsyndrom)

 Merke

Der Anti-Sm (Smith)-AK korreliert vor allem bei Nieren- und ZNS-Befall mit der Krankheitsschwere und der Krankheitsaktivität.

 Info

Bei Verdacht auf eine Lupusnephritis sollte eine Biopsie entnommen werden, um die Veränderungen histologisch einordnen und nach WHO-Klassifikation in Grad I - VI angeben zu können.

Weitere Untersuchungen

Neurologische Untersuchungen 

• Siehe Neurolupus
• Bildgebung des Gehirns: Bei neurologischen Symptomen (MRT) zur Differenzialdiagnose.
• PET/CT bei Lymphknotenvergrößerung
• HLA-Diagnostik
  • Assoziation zu HLA-DR3 und -DR2 
  • Benötigt vor der Untersuchung schriftliches Einverständnis des Patienten oder der Patientin

Die Differenzierung der Erkrankungen kann unter Umständen schwierig sein, da einige Entitäten nicht eindeutig definiert sind, die Laborwerte teilweise ähnlich auffällig sind und die Symptomatik des SLE enorm weitreichend und variabel ist. Die Gruppe der Kollagenosen weist unterschiedliche, heterogene Erkrankungen auf, die teilweise auch überlappen können.

• Rheumatoide Arthritis (RA)
  • Entzündliche Gelenkerkrankung, die häufig Symptomüberlappungen mit SLE aufweist, insbesondere Gelenkschmerzen und Steifigkeit.
• Sjögren-Syndrom
  • Autoimmunerkrankung mit trockenen Augen und trockenem Mund, die auch bei SLE-Patienten auftreten kann.
• Sklerodermie (Systemische Sklerose)
  • Autoimmunerkrankung mit Hautverdickung und Organbeteiligung, die manchmal schwierig von SLE zu unterscheiden ist.
• Antiphospholipid-Syndrom (APS)
  • Gerinnungsstörung, die häufig in Verbindung mit SLE steht, jedoch auch eigenständig auftreten kann.
• Mixed Connective Tissue Disease (MCTD)
  • Mischkollagenose, die Merkmale von SLE, Sklerodermie, RA und Polymyositis aufweist.
• Dermatomyositis/Polymyositis
  •  Muskelerkrankungen, die ebenfalls Hautausschläge und Muskelschwäche verursachen können.
• Infektionen
  • Chronische Virusinfektionen (z.B. Hepatitis, HIV) und bakterielle Infektionen (z.B. Tuberkulose) können ähnliche systemische Symptome wie SLE hervorrufen.
• Malignome (insbesondere Lymphome)
  • Bestimmte Krebserkrankungen, wie Lymphome, können ähnliche systemische Entzündungssymptome und Organbeteiligungen zeigen.
• Medikamenten-induzierter Lupus
  • Bestimmte Medikamente, wie Procainamid, Hydralazin und Isoniazid, können Symptome verursachen, die einem Lupus ähnlich sind.
• Vaskulitiden
  • Systemische Vaskulitiden, wie die Granulomatose mit Polyangiitis (früher Morbus Wegener), können ähnliche systemische Entzündungen und Organbeteiligungen zeigen.
• Fibromyalgie
  • Chronisches Schmerzsyndrom, das mit Müdigkeit und muskulären Schmerzen einhergeht, kann manchmal fälschlicherweise als SLE diagnostiziert werden.
• Autoimmunhepatitis
  • Entzündung der Leber, die mit erhöhten Leberwerten und Autoantikörpern in Verbindung steht, kann Symptome verursachen, die denen des SLE ähneln.
• Morbus Behçet
  •  Multisystemerkrankung mit oralem und genitalem Ulzerationen sowie uveitischen Episoden, die ähnliche systemische Zeichen wie SLE aufweisen kann.

Die Therapie des SLE richtet sich nach der Schwere der Krankheitsmanifestation und dem betroffenen Organsystem, wobei man zwischen renalem und extrarenalem SLE unterscheidet. Der renale Befall erfordert eine aggressivere Therapie mit Immunsupressiva. Ziel ist es, die Krankheitsaktivität zu kontrollieren, Schübe zu verhindern und Organschäden zu vermeiden, wobei eine kausale Therapie bisher nicht möglich ist.

Vor allem die Modifikation von Triggerfaktoren und das Anpassen des Lebensstils haben wie bei allen Krankheiten einen großen Einfluss auf Prognose und Verlauf, genau so wie auf die Entwicklung von Komorbiditäten. Ihre Anwendung ist trotzdem additiv zur medikamentösen Therapie und in der Regel nicht als Alleinmaßnahme wirksam. 

• Sonnenschutz
• Regelmäßige Aktualisierung des Impfstatus
• Bewegung (v.a. Ausdauersport)
• Nikotinkarenz
• Normalgewicht
• Einstellung des Blutdrucks
• Einstellung der Blutfettwerte
• Einstellung des Blutzuckers
• Antikoagulanzien (bei Patienten mit Antiphospholipid-Antikörpern)
• Osteoporoseprophylaxe bei langfristiger Gabe von Glukokortikoiden

Basistherapie

Glukokortikoide und Antimalariamittel wie Hydroxychloroquin sind der Grundpfeiler der Behandlung und werden bei jedem Schweregrad eingesetzt. Insbesondere bei Gelenkbeteiligungl kann zur Schmerz- und Entzündungshemmung zusätzlich eine Therapie mit NSAR erfolgreich sein. 

• Hydroxychloroquin wirkt antiinflammatorisch, indem es toll-like Rezeptoren (TLR) auf plasmazytoiden dendritischen Zellen blockiert. Unter normalen Bedingungen erkennt der TLR DNA-haltige Immunkomplexe und führt zur Produktion von Interferon. Dadurch reifen dendritischen Zellen und T-Zellen präsentieren Antigene. Die Wirkung von Hydroxychloroquin beruht auf der verringerten TLR-Signalübertragung, der Aktivierung dendritischer Zellen und dem so reduzierten Entzündungsprozess
  • Hydroxychloroquin 5 mg/ kg KG 1-0-0 (initiale Dosis bei 400-600 mg, Erhaltungsdosis 200-400 mg)
• Glukokortikoide sollten nur bei Erstmanifestation und bei entzündlichen Schüben angewandt werden und ihre Dosis so früh wie möglich reduziert werden, um auf Dauer Glukokortikoide zu sparen und die damit verbundenen Nebenwirkungen zu vermeiden. Eine Dosis von mehr als 5 mg Prednisolon pro Tag zur Erhaltungstherapie ist zu vermeiden, wobei ein Absetzen angestrebt werden sollte.
  • Prednisolon 2,5-7,5 mg/d bei entzündlichen Schüben als Stoßtherapie
  • Glukokortikoide und Zytostatika wirken nephroprotektiv

 Achtung

Hydroxychloroquin kann Retinopathien auslösen, weshalb regelmäßige ophtalmologische Untersuchungen notwendig sind. Eine Kontraindikation für den Einsatz besteht bei Patient:innen mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, da eine Hämolyse ausgelöst werden kann.

Immunsuppressiva

Um Glukokortikoide zu sparen und die Therapie an die Patient:innen individuell anzupassen, werden Immunsupressiva eingesetzt. Oft geschieht die Gabe überlappend, um eine langfristige Kontrolle der Erkrankung zu bewirken. Auch die parallele Gabe von Hydroxychloroquin, Glukokortikoiden und Immunsupressiva ist möglich.

• Methotrexat
  • MTX ist nicht für die Behandlung des SLE zugelassen, kann aber bei milden bis mittelschweren Fällen die vor allem Haut- und muskuloskeletale Beteiligung aufweisen gute Effekte in Bezug auf die globale Krankheitsaktivität aufweisen.
  • MTX ist ein Folsäureantagonist, der die Hemmung der Dihydrofolatreduktase bewirkt und dadurch die Synthese von Nukleosiden
  • 24 h nach der Einnahme von MTX zusätzliche Einnahme von 5-10 mg Folsäure
  • Nebenwirkungen:
    • Stomatitis
    • Gastrointestinale Nebenwirkungen
    • Milde Alopezie
    • Panzytopenie
    • Transaminasenanstieg, Leberfibrose
    • Allergische Pneumonitis
    • Teratogene Wirkung 

 Achtung

MTX ist stark hepatotoxisch, nephrotoxisch und embryotoxisch!

• Azathioprin
  • Zugehörig zu der Gruppe der Purinanaloga, wird als Prodrug verabreicht und hepatisch zum aktiven Metaboliten 6-Mercaptopurin metabolisiert. Als atypisches Nukleosid blockiert Azathioprin die DNA- bzw. RNA-Synthese, wodurch T- und B-Zellen in ihrer Synthese gehemmt werden.
  • Einsatz bei Lupusnephritis und vor allem Schwangerschaftswunsch
  • Niemals mit Allopurinol kombinieren
  • Nebenwirkungen:
    • Stomatitis
    • Gastrointestinale Nebenwirkungen
    • Makrozytäre Anämie, Leuko-/ Thrombopenie
    • Cholestatische Hepatitis
    • Fieber
    • Allergisches Exanthem
    • Pankreatitis
    • Aseptische Meningitis
    • Sekundärneoplasierisiko
• Mycophenolatmofetil (MMF)
  • Der Wirkstoff Mycophenolsäure (MPA) ist ein selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Inhibitor des Enzyms Inosinmonophosphat-Dehydrogenase. Er bewirkt eine Hemmung der Guanosin-Nucleotidsynthese, welches entscheidend für die De-novo-Synthese von Guanosin ist, das für die DNA-Synthese und damit auch für die Zellproliferation von B- und T-Zellen notwendig ist
  • Nebenwirkungen
    • Teratogene Wirkung
    • Anämie
    • Thrombozytopenie
    • Gastrointestinale Nebenwirkungen
    • Vermehrte Infekte (Herpes zoster, Herpes simplex, Candidose)

 Info

MMF ist nicht offiziell für die Behandlung des SLE zugelassen, wird aber bei Lupusnephritis Grad III-IV empfohlen. Neben dem positiven Effekt auf die Nieren zeigen sich ebenfalls Linderungen der muskuloskeletalen Symptomatik und der allgemeinen Krankheitsaktivität.

• Calcineurininhibitoren
  • Calcineurininhibitoren hemmen die Aktivierung und Vermehrung von T-Zellen, indem die NFAT-abhängige (nuclear factor of activated t-cells) Zytokinproduktion blockiert wird.
  • Ciclosporin und Voclosporin
  • Nebenwirkungen
    • Hypertonie
    • Kreatininanstieg und dann ggf. Anpassung der Dosierung an die Nierenfunktion
    • Erhöhtes Risiko für Hautmalignome
• Cyclophosphamid
  • Zytostatikum, das durch die Alkylierung von Nukleinsäuren und Proteinen zum Bruch von DNA-Quervernetzungen führt, was wiederum die Apoptose von B- und Z-Zellen auslöst und die Immunsuppression bewirkt
  • Nebenwirkungen:
    • Hämorrhagische Zystitis bei 15-45%
      • MESNA-Prophylaxe
    • Blasenkarzinome
    • Schwere Infektionen
    • Infertilität

Biologika

• Belimumab
  • Der monoklonaler Antikörper, der selektiv gegen den B-Zell-Aktivator BLyS gerichtet ist, ist eine neue Option bei refraktärem SLE und seit 2011 als Zusatztherapie zugelassen. Empfohlen ist er bei gesichertem und klinisch und serologisch aktivem systemischen Lupus erythematodes. Er verkürzt die Lebensdauer von B-Lymphozyten, welche beim SLE die Entzündung beeinflussen.
  • BLyS wird von dendritischen Zellen, aktivierten neutrophilen Granulozyten und T-Lymphozyten gebildet.
  • Die Bindung von BLyS an den zugehörigen Rezeptor auf den B-Zellen ist wichtig für die Differenzierung von B-Lymphozyten zu antikörperbildenen Plasmazellen. Außerdem bewirkt BLyS ein längeres Überleben der B-Lymphozyten durch Hemmung der B-Zell-Apoptose.
  • Belimumab ist auch für die Therapie der Lupusnephritis zugelassen
  • Dosierung: 10 mg/kg Körpergewicht i.v.  zu Beginn zweimal in 2-wöchigen Intervallen, danach alle 4 Wochen 
  • Nebenwirkungen:
    • Infektionsneigung
    • Diarrhö
    • Übelkeit etc.
• Rituximab (Off-Label)
  • Rituximab ist ein CD20-Antikörper. B-Zellen exprimieren das zugehörige CD20-Antigen, an welches Rituximab bindet. Durch die Bindung von Rituximab an CD20 werden verschiedene zelluläre Reaktionen auslöst:
    • Zunächst einmal die antikörperabhänige Zytotoxizität, wodurch die Zellen von natürlichen Killerzellen abgetötet werden, die das Fc-Fragment von Rituximab erkennen.
    • Die Bindung von CD20 aktiviert das Komplementsystem und leitet somit die Lyse der B-Zelle ein.
    • Rituximab aktiviert intrazelluläre Signalwege, die zum programmierten Zelltod führen.
    • Wenn Rituximab an B-Zellen gebunden ist, erkennen Makrophagen den Antikörper und phagozytieren die Zelle.
  • Dosierung: Vor der Gabe von Rituximab sollte eine Prämedikation erfolgen. Hierzu gehört ein Antipyretikum/ Analgetikum (z.B. Paracetamol) und Antihistaminikum (z.B.Diphenhydramin). Rituximab selbst kann in zwei unterschiedlichen Intervallen verabreicht geben:
    • Zweimalige Gabe von 1 g Rituximab i.v. in einem Abstand von zwei Wochen
    • 375 mg/m² an Tag 1,7, 14 und Tag 21 i.v.
  • Die Gabe erfolgt ausschließlich im stationären Setting
  • Nebenwirkungen:
    • Infektionsneigung
    • Fieber
    • Schüttelfrost
    • grippeähnliche Symptome
    • Alopezie etc.
• Anifrolumab
  • Anifrolumab ist ein humaner, monoklonaler IgG-Antikörper, der an den Typ-I-Interferonrezeptor (INFAR1) bindet. Normalerweise führt die Aktivierung von IFNAR1 über Phosphorylierung von STAT1 und STAT2 zur Aktivierung des Interferon-stimulierende Response-Elements (ISRE). Diese Aktivierung führt zur Expression von entzündungsfördernden und immunmodulierenden Proteinen, genau so wie zur Aktivierung einer positiven Rückkopplungsscheife, wodurch mehr Typ-I-Interferon produziert wird. Anifrolumab verhindert diese intrazelluläre Signalkaskade, wodurch weniger Typ-I- Interferon gebildet wird.
  • Die Typ-I-IFN-Hemmung bewirkt die Plasmazelldifferenzierung und normalisiert die T-Zellen, wodurch das Gleichgewicht zwischen adaptiver und angeborener Immunantwort, das bei SLE unbalanciert ist, wieder hergestellt wird. 
  • Dosierung: 300 mg i.v. alle 4 Wochen
    • Bei V.a. infusionsbedingte Reaktionen kann ein Antihistaminikum als Prophylaxe dienen
  • Nebenwirkungen:
    • Infektionen der oberen Atemwege
    • Bronchitis
    • Herpes zoster etc.

 Tipp

Merkhilfe: SAVVVE

S onnenschutz LSF 50

A ntimalariamittel (Hydroxychloroquin) 

V akzinierung 

V itamin D - Substitution 

V askuläre Risikofaktoren minimieren 

E valuation der Organbeteiligung 

Die Komplikationen des SLE sind vielfältig, da alle Organe betroffen sein können. Je später die Diagnose erfolgt und je schlechter das Therapienansprechen, umso höher ist die Wahrscheinlichkeit, Komplikationen zu entwickeln. Diese Komplikationen können zwar auch als alleinige Krankheitsentitäten stehen, gehören allerdings möglicherweise auch zu der Klinik des SLE, was die Diagnose erschwert. Die Vermeidung und frühzeitige Erkennung dieser Komplikationen erfordert eine interdisziplinäre Zusammenarbeit und eine engmaschige Überwachung der betroffenen Patient:innen. Bei Patient:innen mit der Diagnose SLE sollten jährliche Untersuchungen der Organsysteme erfolgen, um die Krankheitsaktivität zu evaluieren und um frühzeitig potenziell schwerwiegende Komplikationen erkennen und behandeln zu können. 

Einige Komplikationen sind zusätzlich gesondert aufgeführt, da sie in Bezug auf den SLE einige Besonderheiten aufweisen. 

• Nierenbeteiligung (Lupusnephritis)
  Eine der häufigsten und schwerwiegendsten Komplikationen, die zu Niereninsuffizienz oder chronischem Nierenversagen führen kann. Die Beteiligung der Nieren bei SLE kann von asymptomatischer Hämaturie bis zur rapid-progressiven Glomerulonephritis reichen, die als absoluter Notfall gilt, da das Risiko eines irreversiblen Nierenfunktionsverlustes sehr hoch ist.  
• Herzbeteiligung
  Perikarditis, Myokarditis und Endokarditis (Libman-Sacks-Endokarditis) sind häufige Komplikationen, die zu Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz oder Klappenschäden führen können.
  • Libman-Sacks-Endokarditis: Diese Form der Endokarditis ist besonders mit dem SLE verbunden. Hierbei entstehen durch Monozyten, Endothelzellen, Thrombozyten und Bluteiweiße Ablagerungen auf den Herzklappen. 
  • Die entstandenen bindegewebigen Verkrustungen haben oft zwar kaum Auswirkungen auf die Hämodynamik und bleiben demnach asymptomatisch, bei übergreifen des entzündlichen Geschehens auf die Chordae tendinae kann es allerdings zu Abriss der Muskelstränge von den Herzklappen kommen. 
  • Aus der Endokarditis kann sich ohne angemessene Therapie eine Herzklappeninsuffizienz der betroffenen Klappe bis hin zur globalen Herzinsuffizienz kommen. Auch hier sind die am häufigsten betroffenen Klappen die des linken Herzens, Mitral- und Aortenklappe. 
  • Die Diagnostik ist nicht immer eindeutig, kann aber mit dem transösophagealen Ultraschall besser festgestellt werden als mit dem transthorakalen Ultraschall. 
  • Die Therapie des SLE durch Immunsupression stellt die Therapie der Wahl dar. 

•  Merke

  Der transösophageale Ultraschall ist die beste Methode zur Darstellung der Mitralklappe.

• Lungenbeteiligung
  Pleuritis, interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose sowie pulmonale Hypertonie können auftreten und zu Atembeschwerden und eingeschränkter Lungenfunktion führen.
• Zentralnervöse Beteiligung (Neuropsychiatrischer Lupus)
  Manifestationen wie Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Psychosen, kognitive Dysfunktionen oder zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfälle) gehören zu den schwerwiegenden Komplikationen.
• Thromboembolische Ereignisse
  Ein erhöhtes Risiko für venöse und arterielle Thrombosen, oft in Verbindung mit dem Antiphospholipid-Syndrom.
• Blutbildveränderungen
  Hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie treten häufig auf und können lebensbedrohlich sein.
• Infektionen
  Durch die immunsuppressive Therapie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere bakterielle, virale und Pilzinfektionen.
• Aseptische Knochennekrose
  Besonders bei langjähriger Glukokortikoidtherapie kann es zu einer Ischämie und Nekrose von Knochen, insbesondere des Femurkopfes, kommen.
• Hautkomplikationen
  Chronische Hautläsionen, Vaskulitiden, sowie die Entstehung von Narben und Hautatrophien durch eine langfristiger Therapie mit Glukokortikoiden.
• Augenbeteiligung
  Retinopathie, Optikusneuritis, Uveitis und Sicca-Syndrom (sekundäres Sjögren-Syndrom) sind mögliche ophthalmologische Komplikationen.
• Sekundäre Osteoporose
  Bedingt durch Langzeitbehandlung mit Glukokortikoiden besteht ein erhöhtes Risiko für Knochenschwund und Frakturen.
• Kardiovaskuläre Erkrankungen
  Vorzeitige Atherosklerose und ein signifikant erhöhtes Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle, teils bedingt durch chronische Entzündungen und Steroidtherapie.
• Schwangerschaftskomplikationen
  Erhöhtes Risiko für Fehlgeburten, Präeklampsie, Frühgeburten und die Entwicklung eines neonatalen Lupus beim Kind, besonders bei Müttern mit Anti-SSA/Ro- und Anti-SSB/La-Antikörpern.

Der Neurolupus, auch neuropsychiatrischer Lupus erythematodes (NPSLE) genannt, ist eine der schwerwiegendsten Manifestationen des SLE, die das zentrale (ZNS) und periphere Nervensystem (PNS) betrifft. Etwa 40-75 % der Patienten mit SLE entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung neurologische oder psychiatrische Symptome, die eine erhebliche Morbidität verursachen können. Die Symptome können dabei äußerst vielfältig sein, was die Diagnosestellung und Behandlung erschwert. Eine frühzeitige Diagnosestellung und regelmäßige Überwachung sind wichtig, um schwere Komplikationen zu vermeiden und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.

• ZNS:
  • Angststörung/ Depression
  • Psychose bis hin zu Halluzinationen
  • Kognitive Dysfunktion 
    • Gedächtnisstörungen und Konzentrationsstörungen, verlangsamtes Denken 
    • Patient:innen verwenden teilweise die Beschreibung “Gehirnnebel”
  • Stimmungsschwankungen
  • Aseptische Meningitis
    • Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit und Lichtempfindlichkeit
  • Cerebrovaskuläre Erkrankung
    • Schlaganfälle stellen eine schwerwiegende Komplikation dar und treten vor allem bei gleichzeitigem Antiphospholipidsyndrom auf. Sie erfordern unabhängig der Grunderkrankung eine sofortige Therapie. 
  • Demyleinisierungssyndrom
  • Kopfschmerzen inkl. Migräne
    • Die Ausprägung reicht von mild bis migräneartig
    • Auch als sekundärer Kopfschmerz möglich
  • Akutes Delir
  • Chorea
    • Durch Schädigung der Basalganglien kommt es zu unwillkürlichen und nicht steuerbaren Bewegungen
  • Epileptische Anfälle
    • Fokales oder generalisiertes auftreten bei 10-20% der Patient:innen. Die epileptischen Anfälle sind oft ein erstes Zeichen des Neurolupus und stehen in Zusammenhang mit entzündlichen Läsionen im Gehirn.
• PNS:
  • Guillain-Barré-Syndrom (GBS)
    • Fortschreitende Lähmung
  • Mononeuropathie/ Polyneuropathie
    • Symptome sind Taubheit, Kribbeln und sensorische Störungen. Meist tritt die Symptomatik symmetrisch auf und betrifft die distalen Extremitäten.
  • Myasthenia garvis
  • Kraniale Neuropathie
  • Autonome Störungen

Diagnostik

Aufgrund der weitreichenden Klinik und der Überschneidung mit anderen Erkrankungen, kann die Diagnosestellung sich als schwierig aufweisen. Auch hier ist eine ausführliche Anamnese, sowie körperliche Untersuchung nötig. Im weiteren Verlauf sind bildgebende und invasive Untersuchungsmodalitäten indiziert: 

• Elektroenzephalografie (MRT), cCT
• Liquordiagnostik mit dem Nachweis von U1RNP- und Anti-NR2-Antikörper zusätzlich zu erhöhten Entzündungsparametern
• Transkranielle Doppleruntersuchung, Messung der Nervenleitgeschwindigkeit 
• Allgemeine neuropsychiatrische Untersuchung
• Vor allem bei Patient:innen mit bekanntem SLE sollte der neurologische Status regelmäßig evaluiert werden.

 Info

Wenn die Diagnose SLE bisher nicht erfolgt ist, aber der Verdacht auf die Erkrankung besteht, gehört auch die generelle Diagnostik des SLE zu den Untersuchungsmodalitäten.

Therapie

• Man differenziert hier zunächst zwischen dem Auftreten einer thrombembolischen oder inflammatorischen Komponente, nach welchen sich die Therapie richtet.
  • Bei Thrombembolie: Antikoagulation
  • Bei Inflammation: Immunsuppression (Glukokortikoide, Azathioprin, Cyclophosphamid, IVIG, Plasmaaustausch, Rituximab)

 Merke

Laut Update der EULAR-Empfehlungen sollen Patient:innen mit ZNS Beteiligung  behandelt werden wie Patient:innen ohne SLE, bei gleichzeitiger systemischer Beteiligung ist eine Immunsupression indiziert.

Die Lupusnephritis betrifft ungefär 50% der SLE-Patient:innen, gehört zu den schwersten Formen der Nierenbeteiligung und kann tödlich verlaufen, sie beginnt meistens im frühen Krankheitsverlauf. Oft spricht die Lupusnephritis schlecht auf die Therapie des SLE an, was dazu führt, das ungefähr 30% der Patient:innen dialysepflichtig werden. 

Diagnostik

Anamnese: 

Bei Patient:innen mit bekanntem oder vermuteten SLE sollte eine Lupusnephritis erwogen werden, wenn diese ein aktives Harnsediment und/ oder Proteinurie oder Albuminurie entwickeln. 

• Mittels Urin-Protein/Kreatinin-Ratio oder Albumin/Kreatinin-Ratio im Spontanurin wird der Grad der Proteinurie oder Albuminurie bestimmt
  • Urin-Protein/ Kreatinin-Ratio https://www.omnicalculator.com/de/gesundheit/protein-kreatinin-quotient-rechner
  • Albumin/Kreatinin-Ratio https://www.omnicalculator.com/de/gesundheit/albumin-kreatinin-quotient-rechner
• Bei Verdacht auf Lupusnephritis bei persistierender abnormer Proteinurie ggf. in Kombination mit einer verringerten oder abnehmenden glomerulären Filtrationsrate (GFR) ohne weitere mögliche Ursachen ist eine Nierenbiopsie indiziert.

Nierenbiopsie: 

• Die Nierenbiopsie stellt den Goldstandard der Diagnostik dar, wobei zur Bewertung der histologischen Klasse eine Gewebeprobe mit mindestens zehn Glomeruli nötig ist.
  • Einschätzung der Aktivität und Chronizität
  • Histologisch zeigt sich die Lupusnephritis sehr heterogen
• Pathologische Merkmale:
  • Mesangiale Hyperzellularität
  • Verdickte glomeruläre Basalmembran
  • Endokapilläre Hyperzellularität
  • Glomeruläre Nekrose
  • Halbmondbildung
  • Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie
  • Tubulointerstitielle Entzündung
• Die weitere Diagnostik wird anhand von speziellen Färbungen und Immunfluoreszenzanalysen für IgG-, IgA- und IgM-Antikörper, genau so wie für das C3-Komplement durchgeführt.
  • Wesentlich für die Diagnose ist die Ablagerungen von polyklonalem IgG in den Glomeruli in Kombination mit den anderen Antikörpern.
• Die Elektronenmikroskopie zeigt elektronendichte Immunablagerungen in allen glomerulären Kompartimenten (Mesangium, subendothelial und- epithelial)

 Tipp

Die elektronendichten Immunablagerungen in den Glomeruli präsentieren sich  als Fingerabdruckbild unter dem Elektronenmikroskop.

Klassifikation der International Society of Nephrology (ISN)/ Renal Pathology Society (RPS)

• Klasse I (minimal mesangial): Lichtmikroskopisch normale Glomeruli, aber nachweisbare mesangiale Immunkomplexablagerungen
• Klasse II (mesangial proliferativ): Mesangiale Hyperzellularität in Verbindung mit mesangialen Immunablagerungen
• Klasse III (fokal) und Klasse IV (diffus): Mit glomerulären Narben und/oder proliferativen, nekrotisierenden und sichelförmigen Läsionen, die <50% (III) oder >50% (IV) der Glomeruli betreffen.
  • Die Läsionen werden weiter in drei unterschiedliche Gruppen unterteilt:
  • A (aktiv)
    • Vorhandensein von endokapillärer Hyperzellularität mit oder ohne Leukozyteninfiltration und mit erheblicher Luminalverkleinerung, fibrinoider Nekrose, Ruptur der glomerulären Basalmembran, Halbmonden, zellulären oder fibrozellulären, subendothelialen Ablagerungen, die durch Lichtmikroskopie identifizierbar sind (Drahtschlingen), und intraluminalen Immunkomplexen
  • C (chronisch)
    • Segmentale oder globale glomeruläre Sklerose, fibröse Adhäsionen und fibröse Halbmonde
  • A/C (beides)
• Klasse V (membranös): Globale oder segmentale granuläre subepitheliale Ablagerungen in der Mikroskopie oder Immunfluoreszenz, wenn Klasse III oder IV vorhanden ist, müssen bei > 50 % der Kapillaren von > 50 % der Glomeruli  mesangiale Veränderungen auftreten
• Klasse VI (erweiterte Sklerose): ≥ 90 % der Glomeruli sind sklerosiert und zeigen keine Restaktivität

 Info

Klasse I und II gelten als nicht-proliferativ 

Klasse III und IV, sowie V je nach Pathologie gelten als proliferativ

Therapie

Auch bei der Lupusnephritis wird die klassische Therapie des SLE verwendet, welche aus Hydroxychloroquin, Glukokortikoiden und ergänzenden Immunsupressiva besteht.

Die konservativen Optionen in Form von z.B. Blutdruckkontrolle, Prävention von Komorbiditäten dienen vor allem in den Klassen I und II als Therapieoptionen, sollen aber in allen Klassen als ergänzende Therapie angewandt werden. 

Im klinischen Alltag gibt es bisher keine einheitlichen Prädiktoren zur Beurteilung des Therapienasprechens und die Empfehlungen sind teilweise uneinheitlich, die größte Übereinstimmung gibt es für folgende Prädiktoren: 

• Serumkreatininspiegel
• Proteinausscheidung im Urin
  • Das Ausmaß der Proteinurie spiegelt nicht immer die histologische Aktivität wider, kann aber auf irreversible interstitielle Veränderungen ohne Krankheitsaktivität weisen
  • Studien zeigten, dass ein Grenzwert der Proteinurie von < 0,8 bzw. < 0,7 g/Tag nach 12 Monaten mit dem besten langfristigen Nierenergebnis in Verbindung steht
• Glomeruläre Hämaturie 

Die Beurteilung des klinischen Ansprechens sollte 6 bis 12 Monate nach Behandlungsbeginn erfolgen und teil sich in vollständig, partiell und kein Ansprechen. Die Bewertung erfolgt in Abhängigkeit vom Vorliegen einer Proteinurie im nephrotischen Bereich.

Die lange Dauer bis zur Bewertung des Ansprechens erklärt sich dadurch, dass sich eine Proteinurie im nephrotischen Bereich sehr langsam und spät erholt.

Lupusnephritis Klasse I/II und V ohne nephrotische Proteinurie

Wie bei allen Formen des Lupus erfolgt auch hier weiterhin die Therapie mit Hydroxychloroquin oder anderen Malariamitteln zur Immunmodulation. Bei Fällen von Lupusnephritiden der Stufe I, II und V mit Proteinurie im subnephrotischen Bereich und bei normaler GFR konzentriert sich die Therapie im Allgemeinen auf konservative Maßnahmen, wozu die Blutdruckkontrolle mittels ACE-Hemmern durch Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems gehört. 

Hydroxychloroquin in einem Mindestblutspiegel von 0,6 mg/l verbessert die renale Ansprechrate, verringert das Rezidivririsko und verhindert zu einem späteren Zeitpunkt das Fortschreiten einer CKD. Die Messung des Blutspiegels trägt dazu bei, die Therapiecompliance der Patient:innen zu evaluieren.

Lupusnephritis der Klasse III/ IV und V mit Proteinurie

Ziel der in diesen Fällen notwendigen therapeutischen Immunsupression ist das klinische Ansprechen und das Erreichen einer Remission bei Patient:innen mit einer aktiven, schweren proliferatoven oder membranösen LN der Klasse III oder IV sowie Klasse V mit Proteinurie im nephrotischen Bereich. Verhindert werden soll ein fortschreitender, irreversibler Nephronverlust, der bei dieser Klasse besonders häufig auftritt. Die Therapie teilt sich in eine Induktionstherapie sowie eine Erhaltungstherapie, wobei das Therapieansprechen als stabile oder verbesserte GFR definiert wird. 

• Die Induktionstherapie soll sofort antiinflammatorisch auf das Gewebe wirken und dieAutoimmunprozesse unterdrücken. Die Dauer beträgt 3 bis 6 Monate, in denen eine Remission erzielt werden soll.  
  • Glukokortikoide i.v. (0,25-0,5 g Prednisolon über 1 bis 3 Tage) mit anschließender Oralisierung auf Prednisolon in möglichst niedriger Anfangsdosis.
    • Die Glukokortikoidtherapie sollte so niedrig dosiert wie möglich erfolgen.
  • Orales Mycofenolatmofetil 2-3 g/ Tag oder niedrig dosiertes Cyclophosphamid 6x 500 mg i.v. alle zwei Wochen zusätzlich zur Glukokortikoidtherapie
    • Bei schwerer organbedrohender Erkrankung sollte die Induktionstherapie mit hochdosiertem Cyclophosphamid eingeleitet werden  (0,5-1g/m2 monatlich über 6 Monate) 
    • Die Wahl des Immunsuppressivums muss gemeinsam mit den Patient:innen getroffen werden, um auf deren Merkmale und Präferenzen einzugehen. Hierbei ist vor allem auf die ethnische Zugehörigkeit zu achten, da die Patient:innen mit afrikanischer, asiatischer oder hispanischer Abstammung oft einen aggressiveren verlauf erleiden.
    • Ebenfalls bedacht werden sollte die Vormedikation, weitere organbedrohende Komorbiditäten, das Risiko für Infertilität und die Compliance der Patient:innen
      • Bei zu erwartender reduzierter Compliance sind möglichst einfache Einnahmeschema zu empfehlen
  • Voclosporin, ein oraler Calcineurininhibitor, zeigte in Kombination mit MMF und Glukokortikiden bessere Remissionsraten
  • Belimumab, ein Inhibitor des B-Lymphozytenstimulators BLyS, ist das erste Biologikum, dass eine Verbesserung der Nierenfunktion bei SLE-Patient:innen mit aktiver Nierenbeteiligung bewirkt.
    • Belimumab reduziert das Risiko eines Krankheitsschubs.

Bisher stellen CD20-Antikörper-Therapien (z.B. Rituximab) keine allgemeingültige Therapieoption dar sondern eher eine Reserveoption, da nur kleine Patient:innengruppen auf die Therapie ansprechen. 

→ B-Zell-Depletion mittels CD20-Antikörpern kann als Zusatzstrategie bei Patient:innen mit refraktärer Lupusnephritis genutzt werden

• Die Erhaltungstherapie hat das Ziel, die Verbesserung die durch die Induktionstherapie erreicht wurde zu erhalten und stabilisieren. Hierbei sollte ebenfalls auch individuelle Patient:innenfaktoren, wie z.B. die Medikation in der Induktionsphase, geachtet werden.
  • Wenn die Induktion mit MMF erfolgte, bietet es sich an, auch die Erhaltungstherapie damit duchzuführen
    • MMF 1-2 g/ Tag
    • Wenn die Induktion mit Cyclophosphamid erfolgte, bietet sich eine Umstellung auf MMF oder Azathioprin an (2mg/kg/Tag) 

Die Dauer der Immunsuppression beträgt mindestens 3 Jahre bevor ein langsames Ausschleichen mittels Dosisreduktion begonnen werden kann. Wenn zur Induktionstherapie Calcineurininhibitoren oder Belimumab genutzt wurde, können diese Medikamente als Teil der Erhaltungstherapie weiter gegeben werden, hierbei ist dann allerdings auf eine Dosisanpassung zu achten. Calcineurininhibitoren haben in erster Linie antiproteinurische Eigenschaften, während Belimumab Risiko eines Krankheitsschubs reduziert, demnach können beide Wirkstoffe das weitere Fortschreiten einer CKD bei Lupusnephritis verhindern.

 Merke

Azathioprin und Calcineurininhibitoren sind bei Kontraindikation für MMF einzusetzen.

Die Glukokortikoide sollten auf die “niedrigstmögliche Dosis” reduziert werden, ein Absetzen ist je nach Aktivität des SLE möglich. Wenn eine länger Anwendung nötig ist, ist bei einer Maximaldosis von Prednisolon <5 mg/ Tag  ein geringes Risiko für Folgekomplikationen zu erwarten. Der frühe Einsatz von Belimumab, Calcineurininhibitoren oder Rituximab ermöglicht das schnellere Ausschleichen der Glukokortikoide.

 Info

Azathioprin dient bei Patientinnen mit proliferativer Lupusnephritis die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen als Therapie der ersten Wahl.

Behandlung der reinen Klasse V

Bei dieser besonderen Form der Lupusnephritis kommt es zu subepithelialen Ablagerungen vom Immunkomplexen. Die initiale Behandlung richtet sich nach dem Grad der Proteinurie, wobei eine subnephrotische Proteinurie in der Regel einen gutartigen Krankheitsverlauf mit sich bringt und ggf. keine spezifische Immunsuppression im Hinblick auf die Nierenbeteiligung benötigt. Patient:innen mit Proteinurie im nephrotischen Bereich (>3g) profitieren von einer immunsuppressiven  Therapie. Glukokortikoide gehören auch hier zu den indizierten Medikamenten.

Unter Berücksichtigung der extrarenalen Manifestationen sollte die Immunsuppression auf die individuellen Bedürfnisse der Patient:innen angepasst werden. In ihrer Wirksamkeit bestätigt ist die Wirksamkeit von Mycophenolatmofetil (MMF), Cyclosporin und Cyclophosphamid, wohingegen Rituximab und Tacrolimus eher eine Reduktion der Proteinurie bewirken. Ebenfalls beachtet und behandelt werden müssen die in Zusammenhang mit der Proteinurie auftretenden Komplikationen wie Thrombose, Dyslipidämie und Ödeme.

Behandlung der Klasse VI

Hier besteht bereits eine ausgedehnte histologische Schädigung oder CDK 5, weshalb eine immunsuppressive Therapie nur eingeleitet werden sollte, wenn die extrarenalen Manifestationen es zwingend erforderlich machen. 

Behandlung von nicht ansprechender und refraktärer Erkrankung

Eine refraktäre Erkrankung spricht nicht auf eine geeignete Induktionstherapie an und ist demnach definiert durch das Ausbleiben des klinischen Ansprechens. Es empfiehlt sich, alle vier Wochen eine klinische Neubewertung durchzuführen, wobei bei einem Therapieversagen bereits nach 6 Monaten von Refraktärität gesprochen werden kann. Die Therapie einer refraktären Erkrankung erfolgt im wesentlichen durch alle Erstlinienmedikamente der regulären Lupusnephritis, zusätzlich sind hier allerdings Notfalltherapien (z.B. Rituximab, Voclosporin, Belimumab und ggf. Glukokortikoide) indiziert. 

Insbesondere wichtig ist es, vor Behandlung eine refraktären Lupusnephritis die Compliance der Patient:innen und die Dosierung zu evaulieren, um zu bestimmen, ob diese angemessen ist. Hierzu kann der Wirkstoffspiegel im Blut gemessen werden. 

 Achtung

Patient:innen mit Lupusnephritis haben trotz Verbesserung der Therapieoptionen ein hohes Mortalitätsrisiko durch kardiovaskuläre und infektiöse Komplikationen und Malignome bedingt durch die Immunsuppression.

• Die Prävention von Organschäden in Zusammenhang mit SLE und die angemessene Behandlung von Komorbiditäten sind nötig, um die Mortalität zu senken
• Auch die Langzeittherapie bringt Komorbiditäten mit sich, so sind zum Beispiel die Nebenwirkungen einer langfristigen Therapie mit Glukokortikoiden zu beachten (z.B. Osteoporose)
  • Durch eine Dosis von maximal 5 mg Prednisolon pro Tag reduziert sich das Risiko von Nebenwirkungen, demnach spielt dann die kumulative Einnahmezeit eine wichtige Rolle.

Behandlung terminaler Nierenerkrankungen bei Patient:innen mit Lupusnephritis

Viele Patient:innen mit SLE und Lupusnephritis entwickeln im Laufe der Zeit eine chronische Nierenerkrankung Grad 5 (CKD 5) und benötigen eine Nierenersatztherapie in Form einer Dialyse (Peritoneal- oder Hämodialyse).

• Die Mortalität bei Patient:innen mit SLE und Nierenersatztherapie ist ungefähr genau so hoch wie die Mortalität von Patient:innen die aufgrund von anderen Erkrankungen eine Nierenersatztherapie erhalten.
• Abwägung der Therapiemodalität nach individualisierter Abwägung von Nutzen und Risiko unter Beachtung der Patient:innen-bezogenen Faktoren (z.B. APS, Infektionsrisiko)
• Die Krankheitsaktivität bessert sich bei Einsatz der Nierenersatztherapie, obwohl weiterhin serologische Anomalien bestehen: bei Krankheitsschub während der Dialyse ist eine immunsupressive Therapie indiziert, bei fehlender klinischer Aktivität kann Nierentransplantation angeboten werden. 

•  Merke

  Innerhalb von 10 Jahren nach der Diagnose einer Lupusnephritis entwickeln 10% der Patient:innen eine chronische Nierenerkrankung (CKD) bis hin zum Stadium 5.

Nierentransplantation

Eine der besten Optionen für Patient:innen mit CKD im Stadium 5 (unabhängig von der Grunderkrankung) ist die Nierentransplantation. Bei Lupusnephritis in Kombination mit CKD 5 ist sie so früh wie möglich empfohlen, weil die serologische Krankheitsaktivität während der Transplantation nicht mit Transplantationsergebnissen korreliert, aber die Lebensqualität und das Outcome verbessert werden können.

Nach einer Nierentransplantation entsprechen Induktions- und Erhaltungstherapie den gleichen Schemata wie bei anderen nierentransplantierten Patient:innen, obwohl darauf zu achten ist, das bei Patient:innen mit SLE, Lupusnephritis und CKD 5 Glukokortikoid-sparende Behandlungsschemata mit Vorsicht eingesetzt werden. 

• Bei gleichzeitigem Vorliegen eines APS: Während und nach der Transplantation Antikoagulation
• Die Rezidivrate einer Lupusnephritis liegt zwischen 2 und 11%, die Wahrscheinlichkiet eines Transplantatverlustes ist aber sehr gering
• Nach der Transplantation ist eine kontinuierliche Immunsuppression nötig
• Die Diagnostik des möglichen Rezidivs verläuft analog der Diagnostik bei nativen Nieren

•  Merke

  Patient:innen mit Lupusnephritis sollten eine Überweisung in ein Fachzentrum erhalten!

Das Antiphosphpolipidsyndrom kann sowohl primär als auch sekundär auftreten und, wobei 50% der Fälle sekundär sind und unter anderem durch SLE, Malignome oder HIV-Infektionen ausgelöst werden können. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. 

Pathophysiologisch handelt es sich um eine Neigung zur Thrombophilie durch Antikörper gegen an Phospholipide gebundene Proteine, was zu Gerinnungsneigung und Thrombosen führt. Antikörper und Phospholipide bilden gemeinsam mit Inhibitoren der Gerinnung (v.a. Protein C und S) Komplexe, die zu einer Hyperkoagulabilität führen. Durch Bindung der Antikörper an die Phospholipide kommt es zu einem verminderten Abbau des Faktor Xa-Va-Komplexes. Die Thrombembolien können überall im Körper auftreten und sowohl arteriell als auch venös sein, das APS zeichnet sich außerdem durch das Auftreten einer Livedo retcularis aus.

 Merke

Bei einer Livedo reticularis handelt es sich um eine physiologische Hautveränderung, die durch Blutzirkulationsstörungen in der Haut und Unterhaut ensteht. Beim APS ist jedoch auch eine Livedo racemosa möglich, das Zeichen einer organischen Gefäßproblematik ist und eine schnelle Abklärung benötigt.

• Livedo racemosa ist das Erstsymptom des APS in bis zu 40% der Patient:innen 

Zur Diagnostik stehen klinische und laborchemische Kriterien zur Verfügung, von denen jeweils mindestens einer zutreffen muss, um die Diagnose stellen zu können.

• Klinik:

1. Thrombembolisches Ereignis 
2. Abort (1x nach der 10.SSW oder 3x vor der 10.SSW) 

• Labor:
  • APS-Antikörper
  • Anti-beta-2 Glykoprotein
  • Lupus aPTT (paradoxerweise verlängert aufgrund der Testreagenzien)
  • Anti-Cardiolipin IgG oder IgM  
  • Die Parameter müssen in einem Abstand von mindestens 12 Wochen zwei mal positiv sein

Die Therapie des APS erfolgt mittels Antikoagulation durch ASS und Marcumar. Bei Schwangerschaften und bis zur Einleitung von Marcumar erfolgt die Therapie mit Heparin. NOAKS werden in der Therapie nicht verwendet.

 Achtung

Beim APS gehen NOAKS laut Studien mit einem erhöhten Risiko von rezidivierenden Thrombembolien einher.

Eine Besonderheit ist das katastrophale APS, das sich über Thrombosen in mindestens drei Organsystemen definiert und mit einer Verbrauchskoagulopathie einhergeht. Die Therapie erfolgt mittels Plasmapherese oder Cyclophosphamid.

Der medikamenteninduzierte Lupus erythematodes ist eine reversible Form des Lupus, die durch die Einnahme bestimmter Medikamente ausgelöst wird. Typische Auslöser sind Medikamente wie Hydralazin, Procainamid, Isoniazid und Phenytoin. Die Symptome ähneln denen des systemischen Lupus erythematodes, sind jedoch in der Regel weniger schwerwiegend und betreffen selten die Nieren oder das zentrale Nervensystem.

Die Hauptsymptome umfassen:

• Gelenkschmerzen (Arthralgien)
• Fieber
• Müdigkeit
• Serositis (Entzündung der serösen Häute, wie z.B. des Herzbeutels oder der Pleura)

Ein charakteristisches Merkmal ist das Vorhandensein von Anti-Histon-Antikörpern. Nach dem Absetzen des auslösenden Medikaments klingen die Symptome in der Regel innerhalb weniger Wochen bis Monate ab.

 Achtung

Schwangerschaften bei Patient:innen mit SLE sind Hochrisikoschwangerschaften.

Bei aktivem SLE darf keine Schwangerschaft entstehen, da das Risiko für die Entwicklung eines neonatalen Lupussyndroms besteht, das durch die plazentagängigen Ro- und La-Antikörper verusracht wird. Bei Kinderwunsch wird zunächst eine Remission des SLE angestrebt, die über 6 Monate bestehen sollte, wobei erniedrigtes C4- Komplement für eine höhere Wahrscheinlichkeit spricht während der Schwangerschaft einen Krankheitsschub zu erleiden. 

• Hautbeteiligung der Säuglinge mit diskoiden, erythrosquamösen Plaques die ungefähr eine Woche nach der Geburt auftreten
• Zytopenie, hämolytische Anämie
• Leberbeteiligung 
• Kongenitaler AV-Block Grad I bis III möglich 

Obwohl der Verlauf oft mit dem Verschwinden der mütterlichen Antikörper selbstlimitierend ist, stellt der AV-Block eine gefürchtete Komplikation dar und erfordert unmittelbar nach der Geburt oder im Laufe der Zeit die Anlage eines Herzschrittmachers. Zusätzlich stellt das neonatale Lupussyndrom die häufigste Ursache für einen kongenitalen AV-Block dar.

 Info

Bei Patientinnen mit SLE ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie eine Präeklampsie entwickeln, daher empfiehlt es sich, sie vor der 16. SSW mit Aspirin 100 bis 150 mg/ Tag zu behandeln, um die Präeklampsie zu verhindern. 

Die Prognose des SLE hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert, unter anderem durch Weiterentwicklung und Individualisierung der Therapie liegt das 10-Jahresüberleben inzwischen bei >90%. 

Wesentlicher Einflussfaktor auf die Mortalität ist die Organbeteiligung und hierbei vor allem die Lupusnephritis. In den ersten 3 Jahren der Erkrankung treten Todesfälle vor allem durch Infektionen und die Krankheitsaktivität auf, im weiteren Verlauf sind kardiovaskuläre Ereignisse für die meisten Todesfälle verantwortlich. 

 Merke

Patient:innen mit SLE sollten regelmäßige Kontrollen der Organfunktion und der Krankheitsaktvität erhalten!