Malignes Melanom

Das maligne Melanom ist die bösartigste Form des Hautkrebses und zeichnet sich durch seine aggressive Natur und hohe Metastasierungsrate aus.

 Info

Die AJCC-Klassifikation gilt als Standard-Klassifikation.

• Das maligne Melanom ist für 90% aller Sterbefälle durch Hauttumore verantwortlich und stellte 2012 die fünft-häufigste Todesursache weltweit dar
• Von allen Hauttumoren weist das maligne Melanom die höchste Metastasierungsrate auf, weshalb eine frühzeitige Erkennung von besonderer Wichtigkeit ist
• Die meisten Diagnosen werden zwischen dem 30. und 70. Lebensjahr gestellt, wobei Frauen etwas häufiger betroffen sind als Männer
  • 2016 stellte das maligne Melanom bei Männern den fünfthäufigsten und bei Frauen sogar den vierthäufigsten soliden Hauttumor dar, wobei bei allen Parametern zu beachten ist, dass sich vor allem durch die verbesserte Früherkennung ein starker Anstieg beobachten ließ
• In den letzten Jahrzehnten sind sowohl die Inzidenz als auch die Mortalität des malignen Melanoms gestiegen, wobei die Mortalität weniger stark steigt, was für eine verbesserte Früherkennung bei insgesamt mehr absoluten Erkrankungsfällen spricht
  • Relativ bleibt die Mortalität also stabil, vor allem weil die Prognose durch entsprechende Früherkennung deutlich besser ist
• Bedingt durch vermehrte UV-Exposition durch Urlaube und veränderte Freizeitaktivitäten kombiniert mit größerer Intensität der Sonneneinstrahlung, durch veränderte Umweltbedingungen, steigen die Fälle des malignen Melanoms weiter an
  • In Deutschland zeigte sich innerhalb der letzten vier Dekaden ein Inzidenz-Anstieg von fast 700%, wobei bisher auch kein Abflachen dieses Trends zu erwarten ist
  • Innerhalb Europas weist Skandinavien den höchsten Inzidenz-Anstieg auf, was sowohl durch die tendenziell helleren Hauttypen als auch durch vermehrten Aufenthalt im Freien ohne angemessenen Sonnenschutz zu erklären ist
  • Im Gegensatz dazu ist der Anstieg in mediterranen Regionen geringer, zum einen aufgrund des dunkleren Hauttyps und vermehrten Aufenthalten in Gebäuden aufgrund der Hitze vor allem im Sommer
  • Die weltweit größte Inzidenz ist in Australien und Neuseeland zu finden, was neben den bereits erwähnten Faktoren zusätzlich durch das dortige Ozonloch bedingt ist, wodurch die Sonnenintensität erhöht ist

• UV-Exposition: Insbesondere Sonnenbrände in der Kindheit erhöhen das Risiko

 Achtung

Künstliche UV-Quellen wie Solarien sind ebenfalls gefährlich.

• Hauttyp: Menschen mit hellem Hauttyp (Fitzpatrick Typ I und II), hellen Augen, rötlichem oder blondem Haar und einer Neigung zu Sonnenbränden sind stärker gefährdet
• Genetische Prädisposition: Eine familiäre Belastung, vor allem bei Erkrankung Verwandter ersten Grades, Mutationen in Genen wie CDKN2A oder BRAF, sowie eine Vielzahl von Muttermalen (mehr als 100) erhöhen das Risiko signifikant.
  • 10% der Melanome treten familiär gehäuft auf
    • Clark-Nävus (Bild 4): Nävus mit unregelmäßiger Begrenzung und variabler Pigmentierung, die Oberfläche präsentiert sich lichenoid und flach

 Definition

Familiäres atypisches Nävus- und Melanom-Syndrom (FAMM) 

FAMM wird nach den Diagnosekriterien des NIH Consensus Conference on the Diagnosis and Treatment of early melanoma eingeteilt:

1. Mindestens ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit >1 x malignen Melanom
2. >50 Nävi, einige davon klinisch atypisch
3. Atypische Histopathologie
4. Patient:innen mit FAMM-Syndrom müssen alle 3-6 Monate in Kontrolle, bei ihnen treten Melanome meist zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr auf, außerdem haben sie ein erhöhtes Risiko für Pankreaskarzinome

• Vorherige Melanome: Ein bereits durchgemachtes Melanom, erhöht das Risiko, ein weiteres zu entwickeln.

 Info

Der Mythos, dass “Vorbräunen” vor Urlauben das Risiko minimiert Sonnenbrände zu entwickeln hält sich hartnäckig, obwohl dies nicht der Fall ist. Auch die in westlichen Ländern als Schönheitsideal angesehene Bräune ist eine Form der Hautschädigung und kann neben verstärkter Hautalterung die Wahrscheinlichkeit erhöhen, ein Melanom zu entwickeln.

TNM-Stadien

Die Klassifikation des malignen Melanoms erfolgt nach dem TNM-System:

• T (Tumor): Gibt die Tumordicke (Breslow-Tiefe) und eventuelle Ulzeration an
• N (Nodus): Lymphknotenbefall
• M (Metastasen): Fernmetastasen

Je nach Tumordicke und -invasion werden die Melanome von Stadium 0 bis IV eingeteilt. 

 Merke

Die Breslow-Dicke ist bei der Einteilung der wichtigste prognostische Faktor.

• Ungefähr 70% der Melanome entstehen de-novo auf der Haut, lediglich 30% entstehen auf dem Boden bereits vorhandener Nävi
• Selten sind Melanome der Schleimhäute, der Meningen oder intraokuläre Melanome
• Hervorgehend aus den pigmentbildenden Melanozyten kommt es durch genetische Mutationen sowie molekulare Veränderungen, die oft durch UV-Schäden und teilweise andere Umweltfaktoren induziert sind, zu unkontrollierter Zellteilung und Tumorwachstum
• Die häufigsten genetischen Mutationen betreffen den MAPK-Signalweg (Mitogen-aktivierte Proteinkinase), wobei besonders oft Mutationen im BRAF-Gen auslösend sind
  • Diese machen etwa 40-50% der Fälle aus und resultieren in einem gesteigerten Zellwachstum und gleichzeitig erhöhter Metastasierung

 Merke

Mit einer höheren Anzahl an Nävi steigt auch das Risiko ein Melanom zu entwickeln, obwohl lediglich 30% der Melanome aus bestehenden Nävi resultieren. Laut Schätzungen ist das Risiko eines Melanoms bei >50 Nävi, mit mehr als 2 mm Durchmesser, ungefähr 64-fach erhöht.

Basisinformationen zur Pathophysiologie

Melanozyten befinden sich hauptsächlich in der Basalschicht der Epidermis. Durch die Produktion von Melanin und deren Speicherung in Melanosomen, wird zum einen die Hautfarbe bestimmt und gleichzeitig die Haut vor schädlicher UV-Strahlung geschützt. Indem das Melanin an benachbarte Keratinozyten weitergegeben wird, werden deren Zellkerne vor DNA-Schäden bedingt durch UV-Strahlung geschützt. Unter normalen Bedingungen regulieren die beim Melanom geschädigten Signalwege die Proliferation und Apoptose der Melanozyten, um die Homöostase des Hautgewebes aufrechtzuerhalten.

• Das Auftreten von Melanomen ist weniger durch die kumulative Dauer der Sonneneinstrahlung, sondern vor allem durch die Anzahl von schweren Sonnenbränden bestimmt
  • Insbesondere wiederholte UV-Schäden durch Sonnenbrände vor dem 20. Lebensjahr verursachen Mutationen in wichtigen Genen und führen zu einer fehlerhaften Zellzyklusregulation, fehlender Apoptose und ungehinderter Zellproliferation
  • UVB-Strahlung verursacht häufig Pyrimidindimere, die kovalente Bindungen zwischen benachbarten Pyrimidinbasen (Cytosin und Thymin) auf der DNA induzieren. Diese DNA-Schäden können zu Mutationen führen, insbesondere wenn die zellulären Reparaturmechanismen, wie das Nucleotid-Exzisionsreparatursystem, überlastet oder beeinträchtigt sind. So kommt es zur Entstehung eines einzigen neoplastischen Zellklons, der zunächst intraepidermal als Melanoma in situ wächst. Mit dem Durchbrechen der Basallamina handelt es sich um ein invasives Melanom

 Info

Die molekulargenetische Einteilung erfolgt nach dem Vorliegen bestimmter Mutationen, wobei die Häufigkeit in folgender Reihenfolge abnimmt: BRAF>NRAS>c-KIT.

 Merke

Bei Schleimhautmelanomen und dem akrolentiginösen Melanom handelt es sich vermehrt um c-KIT-Mutationen (10-20%).

Mutationen im MAPK-Signalweg

• BRAF-Mutationen: Etwa 40–50 % der malignen Melanome weisen Mutationen im BRAF-Gen auf, insbesondere die BRAF V600E-Mutation
  • BRAF ist ein Protein, das eine Rolle im MAPK-Signalweg spielt und die Zellproliferation durch Wachstumssignale fördert
  • Die V600E-Mutation führt zu einem Austausch der Aminosäure Valin durch Glutamin und damit zu einer dauerhaften Aktivierung von BRAF, was zu einer unkontrollierten Zellteilung führt, die sich den normalen Regulationsmechanismen entzieht
• NRAS-Mutationen: In etwa 15–20 % der Melanome finden sich Mutationen im NRAS-Gen, das ebenfalls den MAPK-Signalweg aktiviert
  • NRAS-Mutationen führen ebenfalls zu einer verstärkten Zellproliferation und einer erhöhten Überlebensfähigkeit der Tumorzellen
• C-KIT-Mutationen: Diese sind bei selteneren Subtypen des Melanoms (wie dem akrolentiginösen Melanom) zu finden und führen ebenfalls zu einer Aktivierung des MAPK-Signalweges
• Zusätzlich zur Aktivierung des MAPK-Signalwegs spielt der PI3K-AKT-Signalweg eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung und dem Überleben der Tumorzellen
  • Mutationen oder Verluste des Tumorsuppressorgens PTEN führen zu einer übermäßigen Aktivierung dieses Signalweges. Dies schützt die Tumorzellen vor Apoptose und ermöglicht ihre unkontrollierte Vermehrung

 Merke

BRAF-Mutationen sind für eine Vielzahl von Tumoren verantwortlich, hierzu gehören neben dem malignen Melanom auch das kolorektale Karzinom, Glioblastom und das Non-Hodgkin-Lymphom. Außerdem gibt es eine Assoziation zur Haarzellleukämie. 

Ein weiterer wichtiger Aspekt der Melanom-Pathophysiologie ist die Dysregulation des Zellzyklus und der Apoptose. Die Kontrolle der Zellteilung wird durch Tumorsuppressorgene wie CDKN2A reguliert. Mutationen in CDKN2A, die in etwa 10–20 % der familiären Melanomfälle vorkommen, führen zu einem Funktionsverlust dieses Tumorsuppressors. CDKN2A kodiert für zwei Proteine:

• P16INK4A, das den Zellzyklus durch Hemmung der Cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs) reguliert
• P14ARF, das den Tumorsuppressor p53 stabilisiert, welcher normalerweise DNA-Schäden erkennt und die Apoptose der betroffenen Zellen auslöst

 Achtung

Wenn CDKN2A mutiert ist, funktioniert dieser Kontrollmechanismus nicht mehr und es kommt zu einer unkontrollierten Zellteilung sowie zu einer Reduktion der Apoptose, was die Tumorentstehung fördert.

Tumor-Mikroumgebung

Die Mikroumgebung des Melanoms spielt eine entscheidende Rolle bei der Tumorprogression und Metastasierung. Tumorzellen interagieren mit dem umliegenden Gewebe, um ihr Überleben und Wachstum zu fördern. Dazu gehören:

• Angiogenese: Das Melanom stimuliert die Neovaskularisation und Angiogenese, um das wachsende Tumorgewebe mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen. Dies wird durch den vascular endothelial growth factor (VEGF) vermittelt
• Tumor-assoziierte Makrophagen: Diese Immunzellen, die in das Tumorgewebe eingewandert sind, unterstützen das Tumorwachstum durch die Freisetzung von Wachstumsfaktoren und die Förderung der Angiogenese
• Immunevasion: Melanomzellen nutzen verschiedene Mechanismen, um der Immunüberwachung zu entgehen. Sie exprimieren beispielsweise Proteine wie PD-L1, das die T-Zell-Aktivierung blockiert und somit die Immunantwort abgeschwächt

Metastasierung

Das maligne Melanom hat ein hohes Metastasierungspotenzial. Sobald das Melanom die Basalmembran durchbricht, spricht man nicht mehr von einem In-Situ Melanom, sondern von einem invasiven Melanom. Die Tumorzellen gelangen über Blut- und Lymphgefäße in andere Körperregionen, weshalb in der Diagnostik vor allem die Biopsie des Sentinel-Lymphknotens wichtig ist. Hierfür spielen verschiedene Mechanismen eine Rolle:

• Epitheliale-Mesenchymale Transition (EMT): Melanomzellen durchlaufen eine EMT, bei der sie ihre Zelladhäsionseigenschaften verlieren und beweglicher werden. Dies ermöglicht ihnen, sich vom Primärtumor zu lösen und in das umliegende Gewebe einzudringen
• Matrix-Metalloproteinasen (MMPs): Diese Enzyme bauen die extrazelluläre Matrix ab und erleichtern den Tumorzellen das Eindringen in benachbarte Gewebe und Blutgefäße

Tumorheterogenität

• Das Melanom weist eine ausgeprägte Tumorheterogenität auf, was bedeutet, dass es genetisch und phänotypisch unterschiedliche Zellpopulationen im Tumor gibt
• Diese Heterogenität erschwert die Behandlung, da verschiedene Tumorzellen unterschiedlich auf Therapien ansprechen können
• Tumorzellen können im Verlauf der Krankheit Mutationen ansammeln, was zur Entwicklung von Resistenzen gegen Therapien führt

Die Klinik des malignen Melanoms ist variabel, da es unterschiedliche Formen gibt. Durch die strukturierte klinische Untersuchung, mit dem Dermatoskop und mithilfe der ABCDE-Regel, kann oft bereits mindestens der Verdacht eines Melanoms gestellt werden. Zur Diagnosesicherung ist allerdings die Histopathologie des Exzidats der Goldstandard. 

Die unterschiedlichen klinischen Formen sind nach der WHO klassifiziert

• Superfiziell spreitendes Melanom: Häufigste Form, tritt oft als flache, unregelmäßig pigmentierte Läsion auf
• Noduläres Melanom: Aggressive Form, zeigt sich als schnell wachsender, dunkel gefärbter Knoten
• Akral-lentiginöses Melanom: Tritt bevorzugt an Handflächen, Fußsohlen oder unter den Nägeln auf. Oft bei Menschen mit dunkler Haut
• Lentigo-maligna-Melanom: Vorwiegend bei älteren Menschen, besonders im Gesicht und auf sonnenexponierter Haut
• Amelanotische Melanom: Hat eine extrem variable Morphologie und zeichnet sich dadurch aus, dass keine dunkle Pigmentierung vorliegt, was die Diagnose zusätzlich erschweren kann

 Merke

Ein typisches klinisches Leitsymptom ist die Veränderung eines Nävus nach den ABCDE-Kriterien

• Asymmetrie
• Begrenzung (unscharf, unregelmäßig)
• Colour (unterschiedliche Farben)
• Durchmesser (>5 mm)
• Erhabenheit oder Evolution (Veränderung über einen gewissen Zeitraum)

 Info

Die ABCDE-Kriterien sind nicht nur für Untersucher:innen nützlich, sondern sollten auch den Patient:innen an die Hand gegeben werden, damit diese sie in der Selbstuntersuchung anwenden können.

Weitere klinische Hinweise 

• In der Untersuchung mit dem Dermatoskop sind neben den oben genannten Kriterien auch das Auftreten eines Grauschleiers und/oder ein irregulären Pigmentnetzes auffällig und sollten Anlass zur weiteren Untersuchung geben
• Zusätzliche Symptome können Juckreiz, Blutungen und Schmerzen sein
• Auffällig sind ebenfalls vergrößerte Lymphknoten mit derber Konsistenz und fehlender Verschieblichkeit
• Wie bei allen Malignomen, sollte in der Anamnese auch hier die Frage nach vorhandener B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) gestellt werden

 Info

Screening-Möglichkeiten

Durch die digitale Dermatoskopie ist inzwischen auch die Speicherung der Befunde und damit die Möglichkeit der Verlaufsbeurteilung gegeben. Durch digitale Analyse ist sowohl ein kurzfristiges, als auch mittel- und langfristiges Screening möglich, da Veränderungen über Zeit besser zu beurteilen sind. Hierdurch ist es möglich, die Rate an Früherkennungen zu steigern, da die digitale Analyse die Erkennung von Melanomen erlaubt, die nach rein dermatoskopischen und klinischen Kriterien noch unauffällig sind. 

 Achtung

Auch wenn die strukturierte Untersuchung, die Kenntnis über mögliche Auffälligkeiten und die Nutzung des Dermatoskops hilfreich sind, ist die Sensitivität und Spezifität immer noch stark Untersucher-abhängig.

Das superfiziell spreitende Melanom (SSM, Bild 5) ist die häufigste Form des malignen Melanoms und macht etwa 60–70 % aller Melanomfälle aus. Auftreten kann es an allen Körperstellen, wobei bei Männern bevorzugt der Rumpf und bei Frauen vor allem die Unterschenkel betroffen sind. Das SSM präsentiert sich zunächst als flache Plaque mit bizarrer, asymmetrischer Konfigurierung und variabler Pigmentierung von hellbraun bis schwarz. Im Laufe seiner Evolution verändert sich die Konsistenz der Oberfläche und bei Beginn des vertikalen Wachstums kann es zur Entstehung von Papeln oder Knoten kommen. Durch seine langsame und zunächst horizontal-flächige Ausbreitung ist es bei frühzeitiger Erkennung gut zu behandeln. Das vertikale Wachstum tritt später auf, kann dann aber sehr schnell stattfinden. Diese Form zeigt typischerweise folgende Merkmale:

• Lokalisation: Bevorzugt an sonnenexponierten Hautstellen, wie dem Rücken bei Männern und den Beinen bei Frauen
• Aussehen: Es erscheint als flacher, unregelmäßiger Fleck, der eine variable Pigmentierung von braun, schwarz bis hin zu rötlich aufweist. Oft gibt es eine scharfe Begrenzung
• Wachstum: Es breitet sich zunächst horizontal (superfiziell) aus, bevor es in späteren Stadien vertikal invasiv wächst
• Prognose: Wenn früh erkannt, ist die Prognose in der Regel gut

Das noduläre Melanom (NMM, Bild 2) ist die zweithäufigste Form und zeigt ein sehr aggressives Wachstum. Es macht etwa 15–30 % der Melanome aus. Das NMM zeichnet sich durch ein frühzeitiges vertikales Wachstum aus, weshalb es in der Regel bei Diagnosestellung bereits invasiv ist. Prädilektionsstellen sind hier ähnlich wie beim SSM der Rumpf und die unteren Extremitäten, hier präsentiert es sich als aufsitzender, glatter Knoten mit variabler Pigmentierung, die von rosa bis bläulich-schwarz reichen kann. Im Lauf der Entwicklung kann die Oberfläche verrukös werden und neigt zu Ulzerationen. Es kommt zu Blutungen, die auch durch mechanische Manipulation bedingt sein können. 

• Lokalisation: Tritt oft an sonnenexponierten Bereichen auf, kann jedoch auch an anderen Stellen vorkommen
• Aussehen: Es präsentiert sich als erhabener, dunkel pigmentierter Knoten, der schnell wächst. Manchmal kann es auch farblos oder nur leicht pigmentiert sein
• Wachstum: Das noduläre Melanom wächst hauptsächlich vertikal in tiefere Hautschichten ein, was früh zur Metastasierung führt
• Prognose: Aufgrund des schnellen vertikalen Wachstums ist die Prognose schlechter als beim superfiziellen Melanom, insbesondere wenn es erst in fortgeschrittenen Stadien erkannt wird

Das Lentigo maligna Melanom (LMM, Bild 4) tritt vor allem bei älteren Menschen auf und macht ungefähr 10% der malignen Melanome aus. Die meisten Patient:innen zeichnen sich durch jahrelange Sonnenexposition aus. Das Wachstum findet zunächst horizontal in Form der Präkanzerose einer Lentigo maligna statt. Es lässt sich bei Früherkennung in diesem Stadium gut behandeln. Mehrheitlich sind sonnenexponierte Areale betroffen, wozu in diesem Fall vor allem das Gesicht zählt. Die klinische Präsentation zeichnet sich durch eine unscharf begrenzte Macula aus, die vorwiegend irregulär pigmentiert ist. Mit längerem Bestehen der Hautveränderung kommt es zur Entwicklung einer irregulären Oberfläche mit der Ausbildung von Knötchen.

• Lokalisation: Hauptsächlich im Gesicht, auf den Ohren und anderen sonnenexponierten Hautbereichen
• Aussehen: Diese Form beginnt als Lentigo maligna (eine präkanzeröse Läsion) und erscheint als flache, braune oder braun-schwarze Pigmentveränderung mit unregelmäßigen Rändern
• Wachstum: Das Lentigo maligna Melanom wächst langsam horizontal (über Jahre hinweg) und dringt erst spät in tiefere Hautschichten ein
• Prognose: Da es langsam wächst, ist die Prognose bei Früherkennung im Allgemeinen günstig

Das akral-lentiginöse Melanom (ALM, Bild 3) ist eine seltenere Form, allerdings die, die am häufigsten bei Menschen mit dunkler Haut vorkommt, wohingegen es nur 5% der Melanome in der weißen Bevölkerung ausmacht. Die Assoziation zu UV-Strahlung ist beim ALM von weniger starker Relevanz als bei den anderen Melanomformen. Es befindet sich oft an schwer zugänglichen Stellen wie den Fußsohlen, Handflächen, Fingern oder unter den Nägeln. Auch ein Befall der Schleimhaut ist möglich. Durch diese Lokalisationen wird es oft erst spät diagnostiziert (das mittlere Diagnosealter liegt zwischen 60 und 70 Jahren) und hat dann eine schlechte Prognose. Es präsentiert sich oft als unscharf begrenzte hyperpigmentierte Hautveränderung, die mit einer Schuppung einhergehen kann. Im Laufe der Entwicklung kann es aufgrund mechanischer Reizung zu Erosionen und konsekutiven Krusten kommen. 

Insbesondere bei subungualem Befall kann das ALM schnell übersehen werden, hier präsentiert es sich als zunächst longitudinal wachsender hyperpigmentierter Streifen in der Nagelplatte mit folgendem transversalen Wachstum und ebenfalls farblicher Veränderung des Nagelwalls. Diese Veränderung wird als Hutchinson-Zeichen bezeichnet. Im Spätstadium kann es zur Onycholyse kommen.

 Merke

Das Hutchinson-Zeichen bezeichnet die longitudinale Melanin-bedingte Verfärbung des Nagels, die bis in das Nagelbett reicht und auch die Nagelhaut durchzieht.

 Definition

Als Melanonychie bezeichnet man die Melanin-bedingte Verfärbung des Nagels. 

• Lokalisation: Es tritt an den Handflächen, Fußsohlen und unter den Nägeln (Subungualmelanom) auf
• Aussehen: Diese Form erscheint als unregelmäßige, dunkel pigmentierte Läsion. Unter den Nägeln kann es wie ein dunkler Streifen aussehen, der oft mit einem Bluterguss verwechselt wird
• Wachstum: Es zeigt ein langsames, jedoch invasives Wachstum
• Prognose: Aufgrund der oft späten Diagnose, da die Läsionen an ungewöhnlichen Stellen auftreten, ist die Prognose oft schlechter

 Info

Bob Marley ist an einem fehldiagnostizierten bzw. unbehandelten Akral-lentiginösen Melanom verstorben.

Das amelanotische Melanom (AMM) ist eine seltene und schwieriger zu diagnostizierende Form, da es keine Pigmentierung, aber eine stark variable Morphologie aufweist. Meistens sind Menschen mit helleren Hauttypen betroffen. Die Diagnose wird oft nach dem 50. Lebensjahr gestellt, obwohl es in jedem Alter auftreten kann. Die Morphologie variiert von Maculae über Plaques bis hin zu Nodi mit konsekutiven Erosionen und gelblichen Krusten oder Ulzera. Es präsentiert sich meist mit rötlicher, hellrosaner, hautfarbener oder roter Färbung aufgrund der Vaskularisation und ist umgeben von ringförmig angeordneten Pigmentresten. Diese stehen in unmittelbarer Umgebung zum eigentlichen Melanom, welches unscharf oder scharf begrenzt sein kann. Das Wachstum ist in der Regel zunächst langsam, allerdings tritt nach einiger Zeit ein plötzlicher Wachstumsschub auf. 

• Lokalisation: Es kann an jeder Körperstelle auftreten, häufiger aber an sonnenexponierten Bereichen. Klassische Prädilektionsstellen gibt es nicht
• Aussehen: Diese Melanome erscheinen als hellrosa oder hautfarbene Knoten oder Flecken und können leicht mit gutartigen Läsionen verwechselt werden
• Wachstum: Amelanotische Melanome wachsen ähnlich wie die anderen Melanomtypen, jedoch kann die fehlende Pigmentierung zu einer späten Erkennung führen
• Prognose: Aufgrund der erschwerten Diagnostik ist die Prognose oft ungünstiger

Die Diagnostik beginnt mit einer ausführlichen Anamnese und klinischen Inspektion. Wichtig ist eine gründliche Erhebung der UV-Exposition und familiären Vorbelastung.

Anamnese

• Hautveränderung
  • Neuauftreten oder Veränderung eines bestehenden Nävus
  • Seit wann auffällig?
  • Juckreiz, Blutungen oder Schmerzen
• B-Symptomatik (Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Fieber)
• Vorerkrankungen
  • Melanome in der Vergangenheit
  • Weitere Tumorerkrankungen
• Familienanamnese
  • Melanome oder andere Hauttumore in der Familie bekannt
• Sonnenexposition und Anwendung von Sonnenschutzmaßnahmen
  • Zurückliegende Sonnenbrände, insbesondere in der Kindheit erfragen
• Medikamentenanamnese
• Allergien
• Berufsanamnese
  • Insbesondere in Bezug auf Sonnenexposition und andere Noxen

Körperliche Untersuchung 

Sobald der Verdacht auf ein malignes Melanom besteht, schließt sich eine Untersuchung des gesamten Integuments inklusive der einsehbaren Schleimhäute an. 

• Hierzu sollte neben der reinen Inspektion auch die (digitale) Dermatoskopie genutzt werden, falls der Zugang dazu besteht
• Eine weitere Untersuchungsmodalität stellt die konfokale Laserscanningmikroskopie dar
  • Hierbei wird punktweise die Abrasterung von Objekten durch einen Laserstrahl bewirkt und dadurch die Beurteilung von Epidermis und oberer Dermis möglich
  • Die Differenzierung zwischen malignen Melanomen, dysplatischen Naevi und anderen pigmentieren Läsionen wird einfacher, wobei gleichzeitig die Anzahl der unnötigen Exzisionen reduziert wird
• Ebenfalls Teil der körperlichen Untersuchung ist die Ganzkörperphotografie: Diese vor allem für Risikopatient:innen (Patient:innen mit vielen Nävi, Patient:innen mit Melanomen in der familiären oder eigenen Vorgeschichte), um eine nachvollziehbare Dokumentation der Nävi erstellen zu können

 Merke

Die sequenzielle digitale Dermatoskopie kann die Früherkennung durch Verlaufskontrollen verbessern, wenn noch keine spezifischen klinischen Malignitätskriterien vorhanden sind.

Dermatoskopie

• Die Beurteilung des dermatoskopischen Befundes richtet sich ebenfalls nach dem ABCDE-Schema, es gibt allerdings weitere Auffälligkeiten, die auf Malignität hinweisen können, hierzu gehören:
  • Grauschleier
  • Inhomogene Pigmentierung
  • Ulzerationen
    • Ulzerationen stellen beim malignen Melanom nach der Tumordicke einen wichtigen prognostischen Parameter dar

 Achtung

Zusätzlich zur dermatoskopischen Untersuchung erfolgt eine Palpation der Lymphknotenstationen: Okzipital, Nuchal, Retroaurikulär, Präaurikulär, Submandibulär, Submental, Supraklavikulär, Subklavikulär, Axillär, Inguinal.

 Merke

Tastbare Lymphknoten sind immer verdächtig und sollten ab einer Größe von 1 cm mindestens sonografisch untersucht werden. Wichtige Kriterien sind die Verschieblichkeit, Druckdolenz und Konsistenz. 

Exzisionsbiopsie

Der Goldstandard der Diagnostik ist die komplette Exzisionsbiopsie mit folgender histopathologischer Untersuchung, um die Diagnose zu sichern. Hierbei wird zunächst das gesamte makroskopisch sichtbare Melanom entfernt, wobei der Abstand zum Melanom zunächst lediglich 2 mm beträgt. Der Grund hierfür ist, dass bei der Indikation einer Wächterlymphknotenbiopsie SLND durch einen zu großen Sicherheitsabstand das Risiko höher ist, dass nach Injektion des radioaktiven Tracers falsche oder sogar keine Lymphknoten markiert werden.

 Info

Die Exzisionbiopsie ist eine Art Mittelweg zwischen Diagnostik und Therapie. Das Ziel ist es, das Melanom im Ganzen zu entfernen und nach erfolgreicher histopathologischer Untersuchung erfolgt eine Nachexzision. 

Bildgebung

Bildgebende Modalitäten werden je nach Tumordicke und Lymphknotenbefund durchgeführt, um das Staging durchzuführen. Die hierbei am leichtesten zugängliche Methode ist die Lymphknotensonografie, wobei in höheren Stadien auch CT- und MRT-Untersuchungen indiziert sind, da diese der Lymphknotensonografie in der Detektion von tiefer gelegenen Lymphknoten überlegen ist.

 Definition

Der Wächterlymphknoten (Sentinel = lat. Wächter) ist der erste darstellbare Lymphknoten im jeweiligen Lymphabstromgebiet mit darstellbarer Lymphbahn.

Die Abkürzung SLND kommt aus dem Englischen und steht für Sentinel-Lymph-Node-Dissection. Die SLND hat primär diagnostischen Nutzen, um Stadium, Prognose und adjuvante Therapie festzulegen. Nach histologischer Beurteilung des Exzidats und Bestimmung der Tumordicke, schließt sich ab einer Tumordicke >1 mm, zusätzlich zur Nachexzision mit Sicherheitsabstand, zunächst eine Biopsie des Wächterlymphknotens an. Dies geschieht, um Mikrometastasen detektieren zu können. Vor dem Eingriff findet eine Sonografie der Lymphknoten statt. Diese dient nicht der Beurteilung der Dignität, sondern der Detektion von Lymphknoten, welche ggf. nicht markiert wurden. Beim Vorliegen von zusätzlichen Risikofaktoren, welche für einen positiven Sentinel-Lymphknoten sprechen, ist eine SLND auch bereits bei einer Tumordicke von 0,75 mm indiziert.

Zusätzliche Risikofaktoren

• Ulzerationen
  • Assoziiert mit einer erhöhten Rate an positiven Sentinel-Lymphknoten
• Erhöhte Mitoserate

• Patient:innenalter <40 Jahre

  • Patient:innen in jüngerem Alter weisen bereits bei geringerer Tumordicke öfter positive Sentinel-Lymphknoten auf

   Info

  Patient:innen, die eine SLND erhielten, wiesen in retrospektiven Studien eine geringere Rate an Metastasen in regionären Lymphknotenstationen auf.

 Merke

Das Alter korreliert mit einer erhöhten Rate an positiven SLNDs, wobei jüngere Patient:innen häufiger betroffen sind.

Zur Detektion des Wächterlymphknotens wird zunächst ein radioaktiver Tracer (meist 99m-Technetium-Nanokolloid) in die direkte Umgebung der Exzisionsstelle gegeben, welcher dann die Darstellung der Lymphbahnen und Lymphknoten in einer PET-CT ermöglicht. Die markierten Lymphknoten werden operativ entfernt, nachdem sie durch eine Gamma-Sonde intraoperativ aufgefunden wurden. Es erfolgt immer die Entfernung aller markierten Lymphknoten, welche im Anschluss histologisch aufgearbeitet werden. Mögliche Komplikationen in Folge einer SLND sind Serome, Hämatome, Wundinfektionen oder sehr selten Schädigungen von Nerven und funktionale Einschränkungen.

Durchführung einer SLND

1. Aufklärung und Einholen der Unterschrift des Patienten/der Patientin
2. Streng intrakutane Injektion des radioaktiven Tracers in die unmittelbare Umgebung der Exzisionsnarbe zur Markierung des Lymphdrainageweges
3. Durchführung einer präoperativen Szintigrafie zur Kartierung des Lymphabflussweges und Detektion der markierten Lymphknoten
   1. Ermöglicht die Erkennung von 98% der Sentinel-Lymphknoten
   2. Ergänzende Anwendung von dynamischen und statischen Verfahren
   3. Wenn der Sentinel-Lymphknoten und der Primärtumor in unmittelbarer Nähe zueinander sind, bieten sich eher statische Verfahren (SPECT/CT) an. Dann sollte auch eher eine Gammakamera als eine Gamma-Sonde genutzt werden
4. Betäubung der Lymphknotenstation mittels Lokalanästhesie
5. Operative Eröffnung der Lymphknotenstationen
6. Auffinden der markierten Lymphknoten mittels Palpation und Gamma-Sonde mit folgender Entfernung aller markierten Lymphknoten
7. Verschließen des Operationsgebietes und Wundversorgung
8. Histologische Aufarbeitung und Untersuchung der entfernten Lymphknoten
   1. Z.B. Lamellierung von ca. 2 mm dicken Scheiben der Lymphknoten, von denen 4-12 Schnitte untersucht werden
   2. Färbungen mittels Hämatoxylin-Eosin-Färbung HE und immunhistochemischen Färbungen
   3. Marker: HMB45, S100B, MelanA/MART-1
9. Planung des Weiteren therapeutischen Vorgehens
10. Die Nachexzision schließt sich an die SLND an

 Info

Der Einsatz des radioaktiven Tracers ist auch während der Schwangerschaft und Stillzeit möglich, benötigt dann nur eine Stillpause von 24 Stunden.

Histologische Untersuchung

Die histologische Untersuchung sollte folgende Informationen liefern: 

• Nachweis von Nävus-/Melanomzellen
• Prognostische Parameter wie Mitoserate
• Größter Durchmesser der Mikrometastase
  • Der Nachweis von Mikrometastasen spricht für eine schlechtere Prognose
  • Die Prognose korreliert mit der Tumorlast und der Lage der Melanomzellen

 Merke

Positive Sentinel-Lymphknoten sind mit einer schlechten Prognose assoziiert.

Tumorlast in Sentinel-Lymphknoten 

Parameter, die für die Tumorlast sprechen und demnach Einfluss auf die Prognose haben, können in der histopathologischen Beurteilung eruiert werden:

• Anzahl der betroffenen Lymphknoten
• Maximaler Metastasendurchmesser
• Metastasenfläche im histologischen Schnitt
• Vorliegen von isolierten Melanom-Einzelzellen oder Zellgruppen
• Maximale Eindringtiefe der Melanomzellen in das Lymphknotenparenchym  (ausgehend von der Kapsel)
• Infiltration der Lymphknotenkapsel oder Kapseldurchbruch mit Zellen außerhalb der Kapsel
• Lage der Tumorzellen in den anatomischen Strukturen des Lymphknotens
• Ansammlung von Tumorzellen außerhalb des Sentinel-Lymphknotens (Lymphangiosis melanoblastomosa)

 Achtung

Die Lymphangiosis melanoblastomosa (Tumorzellen in peritumoralen Lymphgefäßbahnen) ist mit einer erhöhten Rate an positiven SLNDs verbunden.

 Info

Der Nachweis der Tumorlast wird anhand unterschiedlicher histologischer Parameter gestellt:  Die Kombination dieser Parameter und die Lokalisation der Mikrometastase bietet die beste prognostische Vorhersage.

Die Ausbreitungsdiagnostik beschreibt das Aufsuchen von möglichen Metastasen. Bei klinischem Verdacht oder Diagnose eines malignen Melanoms schließt sich die Untersuchung des gesamten Integuments inklusive der einsehbaren Schleimhäute an. Außerdem erfolgt die Palpation der Lymphabflusswege und der Lymphknotenstationen. Die TNM-Klassifikation stratifiziert nach prognostischen Gesichtspunkten, wobei der wichtigste prognostische Parameter die Tumordicke nach Breslow ist. Innerhalb der einzelnen TNM-Stadien gibt es allerdings erhebliche Variationen bezüglich der prognostischen Daten der Patient:innen, weshalb die einzelnen Stadien in zusätzliche Substadien unterteilt wurden. Als zweitwichtigster Parameter dient hierbei das Vorliegen von Ulzerationen und zur weiteren Unterteilung wird die Höhe gewisser Serummarker als Faktor hinzugezogen.

 Merke

Der wichtigste prognostische Parameter ist die histopathologisch bestimmte Tumordicke nach Breslow.

Ausbreitungsdiagnostik bis Stadium IIB

Lymphknotensonografie

• Malignitätskriterien: ballonierte Form, Verlust des zentralen Echos, nachweisbare periphere Perfusion
• Kleine Lymphknotenmetastasen können nur schwierig detektiert werden
• Tiefer gelegene Lymphknoten (z.B. thorakal) können nicht detektiert werden

Bestimmung des Serummarkers S100B

• Kann bei asymptomatischen Patient:innen mit der Primärdiagnose eines Melanoms durchgeführt werden
• Korreliert signifikant mit dem Überleben der Patient:innen in den Stadien III bis IV, in niedrigeren Stadien ist die Korrelation nicht zwanghaft gegeben
• Weil die Relevanz des Serummarkers vor allem in hohen Stadien eindeutig gezeigt wurde, bietet sich eine fakultative Bestimmung von S100B auch in niedrigeren Stadien und bei Primärdiagnose an

 Info

Beide o.g. Untersuchungen sind erst ab Stadium IB indiziert.

Weitere Laborparameter

• MIA: melanoma inhibitory activity-Protein
  • Derzeit noch kein Standard in der Diagnostik
  • Eine Erhöhung des Proteins ist vor allem in den Stadien III und IV zu finden, in niedrigeren Stadien finden sich selten erhöhte Spiegel
  • Ein erhöhter MIA-Wert zeigt Sensitivität in Bezug auf Rezidive bei klinisch tumorfreien Patient:innen
  • Potenziell auch bei anderen malignen Erkrankungen erhöht: Pankreas-, Ovarial- oder Mammakarzinome
• LDH: Lactadehydrogenase
  • Bei Patient:innen im Stadium IV zeigte sich ein erhöhter LDH-Wert mit einer verschlechterten Überlebenszeit
  • Keine prognostische Aussagekraft bei asymptomatischen Patient:innen in der Primärdiagnostik

Ausbreitungsdiagnostik IIC und III

Patient:innen mit Melanomen im Stadium IIC haben ein besonders hohes Rezidivrisiko, das mit einer Mikrometastasierung im Stadium III vergleichbar ist. Dies ist der Grund, warum beide Stadien bezüglich Diagnostik und Therapie analog behandelt werden. Ab Stadium II wird die Entscheidung über weitere Therapieempfehlungen im interdisziplinären Tumorboard gefällt. Bei Patient:innen im Stadium III treten Mikro- oder Makrometastasen oft nach erfolgreicher Primärexzision auf, dennoch sind die Therapieoptionen in der Regel kurativ.

 Merke

Patient:innen mit ulzerierten Melanomen weisen eine schlechtere Überlebensrate auf.

Stadiumspezifische Diagnostik

• cMRT
  • Detektion von Hirnmetastasen
• Schnittbildgebung des gesamten Körpers ohne Kopf
  • PET/CT als Schnittbildgebung, um extrazerebrale Fernmetastasen nachweisen zu können (alternativ Ganzkörper-MRT/CT)
  • Standard der Ausbreitungsdiagnostik ab Stadium III
• Lymphknotensonografie
  • Die Sonografie ist der Palpation überlegen, allerdings ist die Sensitivität auch abhängig von der Lokalisation der Lymphknoten
    • Intrathorakale Lymphknoten werden z.B. durch die Sonografie nicht beurteilbar sein, hier bedarf es anderer bildgebender Verfahren
  • Anwendung eines PET/CT oder alternativ MRT
• Bestimmung der Serummarker
  • S100B
    • Erhöhte Werte gehen mit schlechter Prognose einher, präoperativ erhöhte Werte sind mit niedriger Rate des rezidivfreien Überlebens assoziiert

 Tipp

Sensitivität von S100B > LDH.

• LDH
  • Präoperativ erhöhtes LDH bei Patient:innen mit Makrometastasen gehen mit schlechterem Gesamtüberleben einher
• MIA
  • keine Routine, bisher auch keine Empfehlung, kann auch bei anderen Neoplasien erhöht sein
• Ab Stadium IIIB Suche nach Mutationen (BRAF, NRAS, c-KIT)

 Info

c-KIT-Mutationen treten nur bei ALM und Schleimhautmelanomen auf.

Ausbreitungsdiagnostik Stadium IV

Die Therapie im Stadium IV erfolgt meist palliativ, demnach ist die Durchführung der Ausbreitungsdiagnostik hier je nach Zustand der Patient:innen und therapeutischer Konsequenz zu erwägen.

• cMRT
• Schnittbildgebung des gesamten Körpers ohne Kopf
  • PET/CT
    • Bei Patient:innen im Stadium IV sind während der Therapie in regelmäßigen zeitlichen Abständen PET/CT-Untersuchungen indiziert
• Abdomensonografie
• Lymphknotensonografie
• Skelettszintigrafie
  • Durchzuführen vor allem bei Patient:innen mit Knochenschmerzen zur Abklärung einer Skelettmetastasierung
• Bestimmung der Serummarker
  • S100B
  • LDH
    • Regelhaft bei Eintritt in Stadium IV zu bestimmen, da er als unabhängiger Prognosefaktor für das Überleben gilt. Erhöhte Werte korrelieren mit einem schlechteren Überleben

Ausbreitungsdiagnostik bei okkultem malignen Melanom

Beim Nachweis von Haut-, Lymphknoten- oder Fernmetastasen erfolgt keine Suche nach einem extrakutanem Primärmelanom. 

• Bei okkultem Melanom erfolgt keine Suche nach dem extrakutanem Primärtumor, aber die Therapie der Metastasen erfolgt nach Leitlinie, inklusive Ausbreitungsdiagnostik nach Standard des Stadiums III/ IV
• Molekularpathologische Diagnostik: Nachweis von BRAF-/c-KIT Mutationen
  • Indikationprüfung für spezifische Inhibitoren

 Info

Patient:innen mit unbekanntem Primarius zeigten in Studien ein besseres Überleben als Patient:innen mit bekanntem Primärtumor.

Die Therapie des malignen Melanoms besteht aus unterschiedlichen Modalitäten, die abhängig von Tumorstadium, Lokalisation und Patient:innen-abhängigen Faktoren ausgewählt werden. In Bezug auf die Patient:innen spielen hier vor allem Alter, Komorbiditäten und Patient:innenwunsch eine Rolle. Die Entscheidung über die Art der Therapie wird ab Stadium II in einem interdisziplinären Tumorboard gestellt, in welchem auch die Entscheidung über den Einschluss in klinische Studien erfolgt. 

Diagnosemitteilung

Aufgrund der Tatsache, dass es sich um eine onkologische Diagnose handelt, die potenziell schwerwiegende Folgen haben kann, ist es hier wichtig, die Diagnosemitteilung in einem angemessenen Setting umzusetzen und an die Bedürfnisse des Patienten oder der Patientin anzupassen. Die Mitteilung der Diagnose sollte von einem vertrauten Arzt durchgeführt werden, der im Optimalfall auch während der Therapie als Ansprechpartner zur Verfügung steht. Eine gefestigte Arzt:in-Patient:in-Beziehung kann in diesem Kontext die offene Kommunikation auf beiden Seiten gewährleisten. Im Sinne des Shared Decision Making sind ausreichende Informationen an die Patient:innen nicht nur im ersten Gespräch wichtig, sondern sollten regelmäßig und angepasst an das Informationsbedürfnis und die Belastbarkeit des Patienten oder der Patientin mitgeteilt werden. 

 Info

Sollte auch die Frage nach alternativen Heilmethoden oder Komplementärmedizin gestellt werden, sollte diese nur nach Abwägung der Risiken erfolgen. Oder ergänzend zur regulären Therapie in Rücksprache mit dem behandelnden Arzt.

• Die Inhalte des Aufklärungsgespräches orientieren sich vor allem an Bedarf, Stadium, Zeitpunkt und Verlauf der Erkrankung
  • Verwendung von klarer, eindeutiger Sprache beim Überbringen schlechter Nachrichten und berücksichtigen einer etwaigen Sprachbarriere

 Tipp

Miteinbeziehung eines Dolmetschers kann bei einer Diagnoseübermittlung von Vorteil sein.

• Beachtung von kulturellen Unterschieden
• Erklären von innovativen Behandlungsstrategien (z.B. Einschluss in klinische Studien)
• Für Patient:innen nachvollziehbarer Übergang von kurativer zu palliativer Therapie

 Tipp

Der Einbezug von Angehörigen kann die psychosoziale Unterstützung für die Patient:innen stärken und lässt die Patient:innen nicht in der Verlegenheit, selbst über die Diagnose aufklären zu müssen. Außerdem kann auch Angehörigen das Angebot der mentalen Unterstützung gemacht werden

• Die Aufklärung über die Erkrankung und Therapieoptionen gestaltet sich oft eher als Prozess und richtet sich nach dem Informationsbedürfnis der Patient:innen
  • Patient:innen sollten dazu motiviert werden, ihre Bedürfnisse in Bezug auf Informationen und Prozesse mitzuteilen, um zu vermeiden, dass diese nicht gedeckt werden (unmet needs)
  • Die Kommunikation sollte offen und einfühlsam sein, auch sterben sollte in palliativen Situationen kommuniziert werden, um Sorgen und Fragen der Patient:innen Raum zu geben
  • Auch spirituelle Fragestellungen sollen Raum finden
• Ziel des Shared Decision Making ist die Schaffung von einer realistischen Therapievorstellung in Bezug auf die Wirksamkeit und die potenziellen Auswirkungen auf andere Lebensbereiche. Außerdem kann hier eine Einigung zwischen Patient:innenwünschen und ärztlichen Therapieoptionen bewirkt werden
  • Auch der Einbezug von Angehörigen ist möglich, sensibilisiert diese ebenfalls für die Erkrankung und es ist möglich, gezielt Hinweise zur Unterstützung der Patient:innen zu geben
• Bereits zu Beginn der Therapie sollen die Patient:innen das Angebot der Anbindung an die Psychoonkologie erhalten
  • Falls es in diesem ersten Moment nicht gewünscht ist, kann diese Leistung natürlich trotzdem zu einem späteren Zeitpunkt in Anspruch genommen werden
• Das Screening von Melanompatient:innen wird zunehmend etabliert, um auch den psychosozialen Aspekt der Erkrankung abzudecken und die krankheitsbedingte Belastung rechtzeitig zu erkennen und adäquat zu behandeln
• Ziel der Psychoonkologie ist die Erhaltung der Lebensqualität, da diese einen großen Einfluss auf die Compliance und damit auf die konsequente Therapiedurchführung hat

 Merke

Die Erhaltung der Lebensqualität erfolgt nicht ausschließlich über die kurative Therapie, sondern besteht aus unterschiedlichen Faktoren, die im Zusammenspiel die Compliance und Resistance der Patient:innen stärken sollen.

 Info

Gute Kommunikation ist essenziell (telling bad news) und schafft eine positive Arzt-Patientenbeziehung auf beiden Seiten mit höherer Zufriedenheit und geringerer psychosozialer Belastung. 

 Tipp

Auch Flyer oder schriftliche Erklärungen in Bezug auf die Diagnose, Therapie und psychoonkologische Betreuung sind hilfreich, weil Patient:innen immer wieder darauf zurückgreifen können.

Therapiemodalitäten

• Operative Therapie: Bei allen Melanomen ist die primäre Behandlung die vollständige chirurgische Entfernung mit Sicherheitsabstand
• Sentinel-Lymphknotenbiopsie: Bei Melanomen mit einer Tumordicke >1 mm wird diese zur Erkennung eines Lymphknotenbefalls durchgeführt
• Adjuvante Therapie: Bei metastasierter oder inoperabler Erkrankung
  • Immuntherapien (z.B. Anti-PD-1, Anti-CTLA-4)
  • Zielgerichtete Therapien (z.B. BRAF-Inhibitoren)
• Strahlentherapie: Bei inoperablen Metastasen kann die Strahlentherapie eine palliative Option darstellen

Primär- und Nachexzision

Primärexzision

Die chirurgische Therapie stellt den Goldstandard dar und besteht aus einer Primärexzision und einer Nachexzision mit Sicherheitsabstand in kurativer Intention. Die Primärexzision hat auch diagnostische Zwecke. Die Primärexzision zielt darauf ab, die gesamte verdächtige Hautläsion mit einem lateralen Sicherheitsabstand von ungefähr 2 mm im Gesunden zu entfernen. In die Tiefe erfolgt die Exzision bis auf das Fettgewebe. Die anschließende histologische Beurteilung sichert die Diagnose. 

 Info

Bei klinisch sehr sicherer Diagnose kann auch primär eine Versorgung mit definitivem Sicherheitsabstand erfolgen.

 Achtung

Bei der Primärexzision soll keine Flachexzision durchgeführt werden, da hierbei die Tumordicke nicht ausreichend bestimmt werden kann.

Nachexzision

Die Nachexzision mit Sicherheitsabstand soll mit kurativer Intention alle möglicherweise verbliebenen Tumoranteile entfernen, um lokale Rezidive zu vermeiden. Abstände über 2 cm haben keinen signifikanten Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben der Patient:innen. Zusätzlich würden die Lymphwege zerstört und die folgende SLND verfälscht. Die histologische Beurteilung des Exzidats, sollte die TNM-Klassifikation ergeben (Tumordicke nach Breslow und Mitoserate bei einer Tumordicke <1 mm), den Tumortyp nach der WHO-Klassifikation und zusätzlich weitere Besonderheiten (z.B. Gefäßeinbrüche, Assoziation zu kongenitalem Nävus, Mitoserate bei Melanomen <1 mm und Regressionszone) angeben.

 Merke

Die Regressionszone beschreibt eine lymphozytäre Entzündung mit Melanophagen, Fibrose und verstrichenen Reteleisten. Eine ausgedehnte Regressionszone mit korreliert mit einer Prognoseverschlechterung.

Abhängig von der Tumordicke nach Breslow erfolgt dann eine Nachexzision, welche das Ziel hat, Lokalrezidive zu vermeiden: 

• pT1, pT2: < 1-2 mm Tumordicke nach Breslow 1 cm Sicherheitsabstand in alle Richtungen
• pT3, pT4: 2,01- >4 mm Tumordicke nach Breslow 2 cm Sicherheitsabstand in alle Richtungen
• In die Tiefe erfolgt die Resektion bis auf die Faszien, eine Faszienresektion verbessert das Überleben nicht

 Info

Studien konnten zeigen, dass der seitliche Sicherheitsabstand keinen Einfluss auf das Auftreten von Fernmetastasen hat oder mit dem Gesamtüberleben assoziiert ist. Allerdings zeigt sich mit steigender Tumordicke und gleichzeitig geringerem lateralen Abstand ein erhöhtes Risiko für lokoregionale Rezidive.

Falls das Melanom an einer schwierigen Lokalisation ist, wie zum Beispiel im Gesicht, an den Ohren, Fingern oder Zehen, kann zunächst auch eine Probebiopsie erfolgen. Im Falle einer Nachexzision können auch geringere Sicherheitsabstände genutzt werden, wobei die erfolgreiche Exzision durch mikroskopisch kontrollierte Chirurgie (MKC) beurteilt wird. 

 Info

Subunguale Melanome in fortgeschrittenen Stadien, können vor allem bei Knochen- und Gelenkbefall, einer Amputation bedürfen.

• Ziel der Chirurgie ist immer die R0-Resektion, falls die Histopathologie einen anderen Grad der Resektion ergibt (R1-mikroskopisch und R2-makroskopisch) erfolgt immer eine Nachexzision, wenn hierdurch eine R0-Resektion erreicht werden kann
• Die Sicherheitsabstände in der Nachresektion sind abhängig von der Dicke des Primärtumors. Falls dies operativ nicht möglich ist, kommen andere Therapiemodalitäten infrage, um die lokale Tumorkontrolle zu erreichen.

 Merke

Die Entnahme einer Probebiopsie bei Melanomen an schwierig zugänglichen Lokalisationen und bei großflächigen Befunden verschlechtert die Prognose nicht. 

Sicherheitsabstand bei in situ Melanomen

• In Situ Melanome haben die Basallamina nicht durchbrochen und sind demnach noch nicht invasiv, daher können hier geringere Sicherheitsabstände genutzt werden
• Bei In-Situ-Melanomen erfolgt ebenfalls eine komplette Exzision mit histopathologischer Kontrolle. Man strebt die komplette Exzision an, um ein Fortschreiten der Erkrankung zu vermeiden, wobei ein Sicherheitsabstand von >3 mm definitiv nötig ist. Im klinischen Alltag haben sich 5 mm Sicherheitsabstand etabliert
• Wie auch bei invasiven Melanomen wird bei Problemlokalisationen (z.B. Gesicht oder Akren) die MKC angewandt und auf zusätzlichen Sicherheitsabstand verzichtet. Um trotzdem die komplette Exzision gewährleisten zu können, kommt in diesen Fällen die 3D-Histologie zum Einsatz. 

Lymphadenektomie

 Definition

Man unterscheidet zwischen den Metastasierungswegen des Lymphabstromgebietes (Satellitenmetastasen, In-transit-Metastasen, subkutane Metastasen) und Lymphknotenmetastasen bedingt durch Lymphgefäßinvasion.

 Achtung

Bei Patient:innen, die einen negativen oder fehlenden Befund in der SLND aufweisen, sollten keine Lymphknotendissektion erhalten.

Die Lymphadenektomie stellt in der Therapie des malignen Melanoms einen potenziell kurativen Einfgriff mit dem Ziel einer R0-Resektion bei Lymphknotenmetastasen ohne Hinweise auf Fernmetastasierung dar. Die Indikation einer therapeutische Lymphadenektomie besteht bei zytologischer Sicherung (z.B. nach Feinnadelpunktion oder Exstirpation) von Melanomzellen in den Lymphknoten oder bei klinisch eindeutigen Hinweisen: 

• Vergrößerte, derbe Lymphknoten
• Lymphknotensonografie mit Verdacht auf Malignität durch sonomorphologische Kriterien
• Nachweis von LK-Metastasen in CT/MRT/PET

Hierbei ist die Histologie sicherer als die Klink. Bevor eine Lymphadenektomie der betroffenen Lymphknotenregion beschlossen wird, erfolgt ab einer Tumordicke von 1 mm zunächst eine SLND, welche weiter oben besprochen wird. Das Ergebnis der SLND entscheidet über die weitere Therapie, wobei zur Indikationsstellung einer Lymphknotendissektion irrelevant ist, ob es sich um Mikro- oder Makrometastasen handelt. 

 Merke

Ziel der Lymphadenektomie ist die R0-Resektion. Falls sich postoperativ herausstellt, dass lediglich eine R1- oder R2-Situation geschaffen wurde, ist eine Re-Dissektion indiziert. Weiterhin müssen Fernmetastasen ausgeschlossen werden. 

 Merke

• Mit steigender Tumordicke steigt auch das Risiko für Lymphknotenmetastasen
• Bei Mikrometastasen in der SLND wird ab einem Metastasendurchmesser von > 1 mm eine Lymphknotendissektion angeboten
• Die Rate an weiteren Mikrometastasen bei positivem SLND-Befund ist abhängig von der Tumorlast, deshalb erfolgt zusätzlich die Beschreibung von weiteren Tumorlastparametern, um den Patient:innen potenziell die Lymphadenektomie zu ersparen

• Zur Erfassung der Lymphabflusswege ist eine bildgebende Lymphabflussszintigrafie zur OP-Planung indiziert, welche weiter oben besprochen wird
• Bei Nachweis einer lymphogenen Metastasierung, ohne Hinweis auf Fernmetastasen (entsprechend Stadium IIIB und IIIC nach pathologischen Kriterien), wird die Ausräumung der betroffenen Lymphknotenstationen eingeleitet.
  • Diese sollte sorgfältig erfolgen, da besonders im Kopf-Halsbereich das Rezidivrisiko erhöht ist.
• Auch im Falle eines Lymphknotenrezidives, nach stattgefundenes Operation, kann je nach Operabilität eine erneute Resektion der Metastasen stattfinden, wenn dadurch eine R0-Resektion erzielt wird

 Achtung

Studien haben gezeigt, dass die prophylaktische Lymphadenektomie unabhängig von der Tumordicke keinen therapeutischen Vorteil bietet.

Operationsgebiete

• Kopf-Halsbereich
  • Selektive Neck-Dissection (Ausräumung Level I-V unter Erhalt wichtiger nicht-lymphatischer Strukturen)
  • Bei Sitz an frontaler bzw. parietaler Kopfhaut, Schläfe, seitlichem Stirnbereich und Wange: laterale Parotidektomie in Kombination mit modified radial neck dissection (MRND)

 Achtung

Melanome der Mittellinienregion (Stirnmitte etc.) können bilateral drainieren.

• Axilla
  • In der Regel erfolgt hier nur die Ausräumung der Level I-II, vor allem wenn die Melanome im Arm-/Schulterbereich oder auf dem Stamm gelegen sind
  • Nur Dissektion der Level I-III bei Primärtumoren mit Abflussgebiet in diesem Bereich
  • Die Ausräumung des Level III erhöht die Komplikationen
• Inguinal:
  • Radikale, femorale trianguläre Lymphknotendissektion bei Melanomen an den Beinen, im Hüftbereich oder auf dem Stamm
  • Auch klinisch oder bildgebend freie Level sollen mitgenommen werden, um okkulte Erkrankungen zu erfassen
  • Die Entfernung der Lymphknoten in der in Fossa poplitea erfolgt nicht regelhaft

Komplikationen

• Lymphödem, Serom, Chylusfistel
  • Aufgrund der verbesserten Prognose durch die Entfernung der betroffenen Lymphknoten und der ansonsten bestehenden Rezidivgefahr fällt das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu Gunsten des Eingriffs aus

Lokoregionäre Metastasen

Die operative Therapie lokoregionaler Metastasen (In-transit- und Satellitenmetastasen) ist indiziert, wenn keine Hinweise auf Fernmetastasen bestehen und sich eine mikroskopische und makroskopische R0-Resektion erreichen lässt.

• Maximaler Metastasendurchmesser >1 mm: Komplettierende Lymphknotendissektion
• Maximaler Metastasendurchmesser <0,1 mm oder Einzelzellen im Sentinel-Lymphknoten: Keine komplettierende Lymphknotendissektion nötig
• Anstreben einer kompletten, radikalen Lymphknotendissektion (R0) bei Metastasierung der lokoregionalen Lymphknoten
• Im Falle einer inoperablen lokalen Situation erfolgt die Diskussion über die weitere Therapie in einer interdisziplinären Tumorkonferenz und in Abstimmung mit den Patient:innen 

 Info

Kutane und subkutane Metastasen gehören mit den regionalen Lymphknotenmetastasen zu den häufigsten initialen Metastasen, wobei das Auftreten von in-transit-Metastasen für eine ungünstige Prognose spricht. 

 Definition

Lokoregionäre Metastasen bezeichnen kutane und subkutane Metastasen wie In-transit- und Satellitenmetastasen. 

• Satellitenmetastasen befinden sich in einem Umkreis von 2 cm zum Primärtumor bzw. der Primärnarbe
• In-tranist-Metastasen wiederum sind in den ableitenden Lymphwegen auf dem Weg zum Sentinel-Lymphknoten zu finden

Die Schnittrandkontrolle liefert die nötigen Informationen in Bezug auf die Tumorfreiheit. 

• Diagnostik und Therapie bei lokoregionaler Metastasierung wird ab Stadium II im interdisziplinären Tumorboard besprochen
• Falls eine R1- oder R2-Resektion der lymphatischen Metastasierungswege sowie der Lymphknoten des lokoregionären Abflussgebietes festgestellt wurde, ist eine operative Nachresektion anzustreben.
  • Bei einer R1-Resektion, trotz angemessener Lymphknotenresektion, wird eine adjuvante Strahlentherapie empfohlen

Ab einer Anzahl von 5-10 lokoregionären Metastasen soll die operative Therapie kritisch bewertet werden, da oft keine vollständige Exzision zu erreichen ist. In diesen Fällen können andere Therapiemodalitäten indiziert: 

• Regionale Chemotherapie als isolierte Extremitätenperfusion (Palliative Maßnahme)
• Lokale Applikationen von immunmodulatorischen oder zytostatischen Substanzen
• Strahlentherapie, Elektrochemotherapie, Kryochirurgie oder Laserdestruktion zum Erlangen der lokalen Tumorkontrolle

Fernmetastasen

 Merke

Die operative Metastasentherapie ist die Therapie der Wahl, wenn eine R0-Resektion möglich ist.

Patient:innen im Stadium IV weisen Fernmetastasen auf, über deren Therapie in einem interdisziplinären Tumorboard entschieden wird. Die Indikation einer operativen Therapie wird gestellt, wenn:

• Eine R0-Resektion im kurativen Sinne möglich ist
• Postoperativ kein inakzeptables funktionelles Defizit zu erwarten ist
• Positive prädiktive Faktoren für das lokale Vorgehen vorliegen (wenig Metastasen)
• Andere Therapiemodalitäten ausgeschöpft sind 

 Info

Patient:innen mit kutanen oder subkutanen Metastasen haben ein günstigeres Überleben als Patient:innen mit pulmonalen oder viszeralen Metastasen.

 Info

Die Metastasenlokalisationen sind vor allem die Lunge, Leber, Haut und das Gehirn. 

 Merke

Bei malignen Melanomen im Stadium IV und postoperativem Ergebnis einer R1- oder R2- Resektion wird die Entscheidung über das weitere Vorgehen im interdisziplinären Tumorboard gefällt. Außerdem ist hier relevant, ob es sich um eine palliative Situation handelt, da hiernach die Therapieoptionen diskutiert werden.

Radiotherapie des Primärtumors 

Lentigo-maligna-Melanom

Die Radiotherapie findet insbesondere bei älteren Patient:innen mit Lentigo-maligna-Melanom statt, die aufgrund der Ausdehnung oder Lokalisation nicht für eine operative Therapie geeignet sind.

• Bestrahlung in Dosierungen von 7x 6/10x 4,5/10x 10 Gy mit Sicherheitssaum von 1 cm mit Grenz- oder Weichstrahlen

Nicht-lentigo-maligna-Melanom

Wenn im Rahmen einer R1- oder R2-Situation nach primärer chirurgischer Resektion eines Nicht-lentigo-maligna-Melanoms keine weitere Operation möglich ist, kann, um eine lokale Tumorkontrolle zu erreichen, die Radiotherapie eingesetzt werden. Die Intention der Radiotherapie bleibt nach wie vor kurativ und wird mit einer Gesamtdosis von 50-70 Gy durchgeführt. 

• Bestrahlung mit Dosierung in konventioneller Fraktionierung 5x 1,8-2,5 Gy/Woche mit einem Sicherheitsabstand von 2 cm

Desmoplastisches Melanom

Im Falle eines desmoplastischen Melanoms (Unterform des spindelzelligen Melanoms), das mit zu geringem Sicherheitsabstand reseziert wurde, kann eine postoperative Radiotherapie die lokale Tumorkontrolle erlangen.

 Definition

Das desmoplatische Melanom ist eine seltene, fibrosierende Sonderform des spindelzelligen Melanoms.

Adjuvante Radiotherapie nach Lymphadenektomie

Anwendung findet die adjuvante Radiotherapie vor allem ab Stadium II in kurativer Intention oder ab Stadium IV in palliativer Absicht. Die adjuvante Radiotherapie zeigt zwar eine signifikante Verbesserung der Tumorkontrolle und damit der Lebensqualität, allerdings gibt es bisher keinen Beleg für einen positiven Einfluss auf das rezidivfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit.

 Merke

Adjuvante Radiotherapie nach Lymphadenektomie

Dient der Verbesserung der Tumorkontrolle der Lymphknotenstationen und kann auch nach der Resektion eines lymphogenen Rezidivs durchgeführt werden.

Indikation

Bei Vorliegen von mindestens einem von 4 Kriterien:

• Mindestens 3 befallene Lymphknoten
• Kapseldurchbruch
• Lymphknotenmetastase >3 cm Durchmesser
• Vorliegen eines lymphogenen Rezidivs

Durchführung

• Bestrahlung des Lymphabflussgebietes mit 50-60 Gy in konventioneller Fraktionierung (5x 1,8-2,5 Gy/Woche)

Radiotherapie bei lokoregionalen Metastasen

Die Radiotherapie bei In-transit- und Satellitenmetastasen dient dem Erlangen der lokalen Tumorkontrolle, die sowohl kurativ als auch palliativ erfolgen kann.

• Dosierung abhängig von der Prognose reichend von 5x 4 Gy bis 25x 2 Gy

Radiotherapie von Fernmetastasen

In Studien zeigte sich die konventionelle Fraktionierung gleichwertig zu höheren Einzeldosen in Bezug auf lokale Tumoraktivität. Ziel der Bestrahlung von nicht operablen Fernmetastasen, ist die Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle von Metastasen der Haut, Subkutis, Knochen oder Lymphknoten. Gleichzeitig bewirkt die gesteigerte Tumorkontrolle eine Verbesserung der Lebensqualität durch die Reduktion von Schmerzen.

• Die kumulative Dosis zur Bestrahlung von Metastasen sollte mindestens 30 Gy betragen

 Info

Geringere Tumorgrößen zeigen ein besseres Ansprechen.

• Gute Kontrollen und palliative Effekte im Stadium IV

Adjuvante medikamentöse Therapie

Die Ansätze der medikamentösen Therapie sind weitreichend und umfassen zytostatische, unspezifische und spezifische immunmodulatorische Verfahren genau so wie antiangiogenetische Therapieoptionen. Allerdings konnte bisher keine Verlängerung des rezidivfreien und/oder Gesamtüberlebens erzielt werden. 

Therapie Stadium II

• Interferon-alpha kann in einem niedrig dosierten Schema angeboten werden
  • Die Anwendung von pegyliertem Interferon-alpha erlaubt bei gleicher biologischer Aktivität die einmal wöchentliche Medikamentengabe, da die Halbwertszeit verlängert ist
  • Gleichzeitig sind hier auch vermehrt Nebenwirkungen zu erwarten: Fatigue, Gewichtsverlust und Veränderungen der Laborparameter
  • Bisher liegt kein standardisiertes Therapieschema vor
• Nutzen-Risiko-Abwägung in Bezug auf Lebensqualität
• Bei hohem Metastasierungsrisiko kann auch lediglich eine Nachbeobachtung erfolgen, sofern adjuvante Therapiemöglichkeiten besprochen wurden

 Info

Bei Hochrisikomelanomen erfolgt im interdisziplinären Tumorboard die Entscheidung über den Einschluss in klinische Studien.

 Merke

Eine Interferonbehandlung unterhalb des Stadiums IIA ist nicht sinnvoll.

Therapie Stadium III/IV

• Stadium III A-D
  • Adjuvante Therapie mit einem Anti-PD-1-Antikörper
  • Bei BRAF-V600E- oder V600K-Mutation adjuvante Therapie mit BRAF-/MEK Inhibitoren
• Stadium IV
  • Therapie mit Anti-PD-1-Antikörper

Checkpointinhibitoren

• Nivolumab 3 mg/kg KG alle 2 Wochen
• Ipilimumab 10 mg/kg KG 4x alle 3 Wochen, danach alle 12 Wochen
• Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen

 Merke

In Studien zeigte sich bisher nur eine Verbesserung der Risikoreduktion und eine Verlängerung des rezidivfreien Überlebens, dennoch kann angenommen werden, dass auch das Gesamtüberleben verlängert wird. 

 Info

Trotz der Gefahr potenziell längerfristigere und unter Umständen auch tödliche Nebenwirkungen zu haben, spricht das Nutzen-Risiko-Verhältnis für eine Therapie mit Anti-PD-1-Antikörpern.

Therapie mit BRAF-/MEK-Inhibitoren

• Indikation: BRAF-V600E oder V600K-Mutation
• Dabrafenib 150 mg 2x/tgl
• Trametinib 2 mg 1x/tgl
  • Pyrexie ist die häufigste Nebenwirkung in der Kombinationstherapie
  • Die signifikante Risikoreduktion und die Verlängerung des rezidivfreien Überlebens sprechen für eine Anwendung der Therapie, trotz starker Nebenwirkungen

 Achtung

Patient:innen, die einen BRAF-Wildtyp in der molekulargenetischen Untersuchung aufweisen, dürfen keine BRAF-Inhibitoren erhalten.

 Info

Die adjuvante Therapie mit Mistelpräparaten ist nicht empfohlen, da sie mit Tumorprogression assoziiert ist.

Zusammenfassend kann man sagen, dass die Lebensqualität unter adjuvanter Therapie mit Interferon-alpha reduziert ist, allerdings pendelt sie sich nach Beendigung der Therapie ebenfalls wieder auf dem Ausgangswert ein. In Bezug auf Ipilimumab kam es vor allem in der Induktionsphase zu Therapieabbrüchen. Dies aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder starker Nebenwirkungen. Nach dieser Zeit wurde allerdings keine Verschlechterung der Lebensqualität festgestellt.

Lokoregionale Metastasen

In-transit- oder Satellitenmetastasen treten häufig multipel auf und stellen daher ein Problem für die Therapie dar, wobei bei solitärem Auftreten die chirurgische Entfernung die Therapie der Wahl ist. 

• Es sollte ein Einschluss in klinische Studien erfolgen
• Unter den medikamentösen Verfahren haben die intratumorale Injektion von IL-2, die intratumorale Elektrochemotherapie mit Bleomycin oder Cisplatin und die lokale Immuntherapie die höchsten Ansprechraten
• Topische Therapie mit Imiquimod 5x/Woche für ca. 6 Wochen sowie in Rücksprache mit dem Arzt
• Extremitätenperfusion bei schnell rezidivierenden Haut- und subkutanen Metastasen, die auf den Arm oder das Bein beschränkt sind. Dies jedoch nur, wenn andere Maßnahmen keine Tumorkontrolle bewirken 

Immuntherapie

Im Optimalfall lässt sich mit einer Immuntherapie eine lang anhaltende Remission erzielen.

• Intratumorale Injektion von IL-2
  • Ansprechende Tumore zeigen eine erhöhte Infiltration mit CD8+-Lymphozyten
  • Nebenwirkungen: Lokaler Schmerz oder Schwellung, milde Grippe-ähnliche Symptome
• Lokaltherapie mit Imiquimod (Immunmodulator) 5x/Woche für ca. 6 Wochen sowie in Rücksprache mit dem Arzt
• Intraläsionale Applikation von Talimogen Laherparepvec (T-VEC)
  • Zugelassen bei:
    • Erwachsenen ab Stadium IIIB
    • Mit nicht operablen Tumor
    • Lokaler oder Fernmetastasierung ohne Beteiligung von Organen oder Knochen
• Onkolytische Immuntherapie mit transgenem Herpes-Virus-Typ 1: Es kommt zur selektiven Replikation in den Tumorzellen und zu einer Expression von GM-CSF, welcher die Makrophagen stimuliert und so die Phagozytose der Tumorzellen einleitet
  • Die Zulassung gibt es für die Stadien IIIB, IIIC und IVM1a
  • Nebenwirkungen: Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost

Elektrochemotherapie (ECT)

Trotz technischer Aufwändigkeit zeigt die ECT sich als effektive und verträgliche Therapiemodalität. Den Patient:innen werden unter Sedierung oder Allgemein-/Regionalanästhesie Stromimpulse gesetzt (die als unangenehm empfundenen Muskelkontraktionen sind der Grund für die Sedierung), was dazu führt, dass die Zellmembranen permeabler für Chemotherapeutika werden. Die verabreichten Chemotherapeutika sind intraläsional appliziertes Cisplatin oder Bleomycin.

 Info

Im klinischen Alltag wird eher intravenöses Bleomycin genutzt, die Ansprechrate ist allerdings bei intratumoraler Injektion größer.

Extremitätenperfusion

Bei auf die Extremitäten beschränkten inoperablen In-transit- oder Satelliten-Metastasen, die schnell rezidivieren, besteht die Indikation zur isolierten Extremitätenperfusion. Ziel der Therapie ist hier die lokale Kontrolle, die zwar effektiv erreicht werden kann, allerdings nur eingesetzt wird, wenn andere Therapiemaßnahmen ausgeschöpft sind. Es handelt sich um eine Standardtherapie, bei der unter Vollnarkose durch eine chirurgische vaskuläre Isolierung der Extremität ein gesonderter Kreislauf geschaffen wird. 

• Indikationsstellung ab Stadium IIIB und Prüfung der Durchführbarkeit vor einer Amputation
• Milde Gewebehyperthermie von 39-40°C der isolierten Extremität
• Perfusion mit 10 mg Melphalan/Liter perfundiertem Extremitätenvolumen über 90 Minuten
  • Ggf. in Kombination mit 3-4 mg rhTNF-alpha
    • Nebenwirkungen: Rhabdomyolyse bis Kompartmentsyndrom oder kardiale Belastung
    • Postoperative Nebenwirkungen: Rötung, Überwärmung, Blasenbildung, Desquamation der Hornhaut
    • Durchführung nur in Fachzentren
• Andere Substanzen: Cisplatin, Dacarbazin

Therapie Stadium IV

Die medikamentöse Therapie findet hier in der Regel nach Metastasenentfernung statt, wobei die chirurgische Entfernung Therapie der Wahl ist, wenn eine R0-Resektion erlangt werden kann. Die Therapie im Stadium IV ist meist palliativ.

Signaltransduktionsinhibitoren

BRAF-Inhibitoren (bei BRAF-V600E/BRAF-V600K Mutation)

40-60% der Melanome durch BRAF-Mutationen, in 90% dieser Fälle kommt es zu einem Aminosäureaustausch von Valin durch Glutamat: Hierdurch kommt es zu einer Aktivierung eines Signaltransduktionsweges, der relevant für die Tumorentwicklung und Progression ist. 

• Bei Vorliegen einer BRAF-V600 Mutation ist die Therapie mit BRAF-Inhibitor in Kombination mit einem MEK-Inhibitor oder eine Checkpint-Inhibitor-Therapie (PD-1-Monotherapie oder PD-1+CTLA-4-Antikörpertherapie) indiziert
  • Wirkstoffbeispiel: Dabrafenib 150 mg 2x/tgl oral plus Trametinib 2 mg 1x/tgl oral
    • Nebenwirkungen: Pyrexie, reduzierte Ejektionsfraktion

 Achtung

Nur Patient:innen mit BRAF-Mutation sollen BRAF-Inhibitoren erhalten, Patient:innen, bei denen ein BRAF-Wildtyp vorliegt, profitieren nicht von einer Therapie mit BRAF-Inhibitoren.

c-KIT-Inhibitoren (bei c-KIT-Mutation)

Bei einem c-KIT Inhibitor handelt es sich um einen Kinaseinhibitor, der bei passender Aberations-Mutation und nach erfolgloser Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren, die Option einer zielgerichteten Therapie darstellt. C-KIT-Mutationen sind insgesamt selten und finden sich vor allem bei ALM und Schleimhautmelanomen.

• Imatinib 400 mg/tgl
  • Nebenwirkungen: Ödeme, Fatigue, Diarrhoe, Appetitlosigkeit, Nausea, Neutropenie, Leberenzymerhöhung
  • In der Regel ist die Ausprägung der Nebenwirkungen mild bis moderat

 Info

Dadurch, dass c-KIT Mutationen sehr selten sind und inzwischen zwei PD-1-Antikörper zur Therapie zugelassen sind, wird die Therapie mit c-KIT-Inhibitoren in der Zukunft in den Hintergrund treten.

Immuntherapie im Stadium IV

Beim Vorliegen von nicht resezierbare Metastasen ist die Immuntherapie mit PD1-Antikörpern oder eine Kombination dieser mit Ipilimumab eine Therapieoption. Ipilimumab ist ein humaner IgG1 monoklonaler AK, der das zytotoxische T-Lymphozyten assoziierte Antigen (CTLA-4) auf T-Zellen blockiert, welches in aktiven Tumorzellen eine negative Regulierung aktivierter T-Zellen bewirkt. Durch die Blockade kommt es zur Augmentation der Aktivierung und Proliferation der T-Zellen, Autoimmunität und Antitumor-Immunität.

• Ipilimumab 4 Zyklen 3 mg/kg KG i.v. über 90 min alle 3 Wochen
  • Schwere immunvermittelte Nebenwirkungen: Kutane Exantheme, Colitis, Hepatitis, Hypophysitis, neurologische Nebenwirkungen

 Merke

Die Bewertung des Therapieansprechens erfolgt spät, da die Wirkung nicht direkt mit Therapiebeginn eintritt.

Nivolumab und Pembrolizumab sind monoklonale Antikörper. Die gemeinsame Zielstruktur ist der Programmed Death 1-Rezeptor (PD-1). Bei Interaktion mit seinem Liganden PD-L1 reguliert PD-1  die T-Zellen negativ. Die Blockade von PD-1 löst die Antitumor-Immunität und bewirkt eine Autoimmunität.

• Nivolumab 3 mg/kg
• Pembrolizumab 10 mg/kg
• Talimogene Laherparpvec (T-VEC) ist geeignet für eine onkolytische Immuntherapie
  • Intratumorale Applikation alle zwei Wochen

Monochemotherapie

Wenn BRAF/MEK-Inhibitoren oder PD1-Antikörper nicht in Frage kommen, ist eine Monotherapie mit Dacarbazin (DTIC ) eine etablierte Systemtherapie. 

• Dacarbazin bei nicht resezierbaren Metastasen gilt als Standard
  • 800-1200 mg/m² i.v. über 1 Tag alle 3-4 Wochen oder 250 mg/m² i.v. über 5 Tage alle 3-4 Wochen
  • Temozolamid und Fotemustin sind gleichwertige Alternativen
  • Jedoch gibt es bisher keine Substanz die eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bewirken kann  
  • Nebenwirkungen: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Panzytopenie

 Info

BRAF- und MEK-Inhibitoren zeigten ein besseres Ansprechen im Vergleich zu einer Therapie mit DTIC bei Patient:innen mit BRAFV600E/K-Mutation. PD1-Antikörper bewirken bei Patient:innen mit BRAF-Wildtyp eine Verbesserung des progressionsfreien und Gesamtüberlebens.

Polychemotherapie 

Patient:innen mit rascher Metastasierungsdynamik stellen eine Herausforderung im klinischen Alltag dar und erfordern in erster Linie eine Stabilisierung der Erkrankung. Die Indikation kann bei inoperablen Melanompatient:innen mit nicht resezierbaren Metastasen gestellt werden. 

 Info

Die Ansprechraten sind erhöht, aber das mediane Gesamtüberleben wird nicht verlängert.

Die Polychemotherapie ist bei Tumorprogress unter systemischer Vortherapie oder initialer Tumorprogression anwendbar. Insgesamt ist die Toxizität bei Polychemotherapien höher als bei einer Monotherapie. Die Risiko-Nutzen-Abwägung ist hierbei von besonderer Bedeutung, da zwar eine erhöhte Ansprechrate und eine Linderung der Symptome bewirkt wird, sind auf der anderen Seite aber die erhöhte Toxizität und der zeitliche Aufwand in einer Situation, in der die Lebenszeit begrenzt ist, zu berücksichtigen.

• CarboTax-Schema i.v. (Carboplatin und Paclitaxel)
  • Nebenwirkungen: Haarausfall, Gliederschmerzen, Fatigue, sensible Neuropathien, Blutbildveränderungen

 Info

Die Polychemotherapie ist entsprechend einer Last-Line-Therapie.

Betroffene Patient:innen erleben aufgrund der Metastasierung im immer weiter fortschreitenden Tumorstadium eine zunehmende Reduktion der Lebensqualität. Subjektiv haben die Patient:innen Schmerzen, Einschränkungen der Beweglichkeit, gastrointestinale Nebenwirkungen und eine reduzierte Teilnahme am Sozialleben. Insgesamt lässt sich sagen, dass der Tumorprogress einen negativen Einfluss auf die Lebensqualität hat. Die Therapie mit PD1-Antikörpern weist vor allem zu Beginn, aufgrund der hohen Toxizität, eine Reduktion der Lebensqualität auf, im Verlauf steigt diese jedoch an.

Nebenwirkungsmanagement

Das Management von Nebenwirkungen erfordert interdisziplinäre Zusammenarbeit.

• Autoimmune Kolitis: Kortikosteroide oder andere Form der Immunsuppression unter Abbruch der Therapie
• Hepatische Nebenwirkungen: Pausierung der Therapie und Immunsuppressiva (wenn Checkpoint-Inhibitor-induziert)
• Pneumonitis: Kortikosteroide und Immunsuppression unter Abbruch oder Pausierung der Therapie
• Hormonersatztherapie bei Endokrinopathien
• Kutane Nebenwirkungen können symptomatisch behandelt werden
• Bei okulärer Symptomatik sollte eine augenärztliche Untersuchung eingeleitet werden
• Klinisch relevante kardiale Probleme: Therapie pausieren oder abbrechen

• Lebermetastasen
  • Sie machen 40% der viszeralen Metastasen beim malignen Melanom aus
  • Treten vor allem beim Uveamelanom auf
  • Therapie der Wahl ist eine operative Metastasektomie, wenn hierdurch eine R0-Resektion möglich ist
  • Ablations-, Infusions-, Perfusions- oder Embolisationsstrategien zeigen keine grundlegende Prognoseverbesserung, allerdings können diese Verfahren je nach Anzahl und Lokalisation der Lebermetastasen angewandt werden
• Hirnmetastasen
  • Palliative Bestrahlung des Ganzhirns bei multiplen symptomatischen Metastasen, wenn die Lebenszeit >3 Monate beträgt
  • Operative Therapie oder stereotaktische Einzeitbestrahlung bei begrenzter Hirnmetastasierung, verbessert die lokale Tumorkontrolle
  • Bei akuter Symptomatik kann unter Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnis auch ein operativer Eingriff erfolgen
  • Medikamentöse Therapie: systemische Therapie analog zur Therapie viszeraler Organe

 Info

Es zeigte sich kein Vorteil für liquorgängige Medikamente.

• Ossären Metastasen
  • Typische Symptome sind: Schmerzen, Frakturen, spinale Kompression, Hyperkalziämie
  • Bisphosphonate oder RANKL-Inhibitoren
    • Da unter Therapie mit Bisphosphonaten das Risiko der Kieferosteonekrose besteht, sind regelmäßige kieferchirurgische Untersuchungen indiziert, gleichzeitig ist die Berücksichtigung des Allgemeinzustandes der Patient:innen wichtig
      • Denosumab 120 mg s.c. alle 4 Wochen
      • Zoledronat 4 mg i.v. über 15 min alle 3-4 Wochen
      • Ibandronat 50 mg oral tgl
    • Die Radiotherapie dient der Besserung von Beschwerden und Vermeidung lokaler Komplikationen, in 2/3 der Fälle ist ein palliativer Effekt bezüglich Schmerzen erreichbar
    • Es sollte allerdings aus Gründen der Strahlenhygiene keine Bestrahlung bei Patient:innen mit asymptomatischen und nicht stabilitätsgefährdeten Metastasen erfolgen

Die Komplikationen des malignen Melanoms ergeben sich zum einen aus den krankheitsbedingten sowie aus den Therapie-assoziierten Komorbiditäten, abhängig von der Therapiemodalität. 

• Lymphödem: Nach der SLND oder einer weitreichenderen Dissektion der Lymphknoten kann es durch den reduzierten Abfluss der Lymphflüssigkeit zu chronischen Schwellungen kommen. Auch durch Verengung der Lymphwege durch den Tumor kann es zu Schwellungen kommen
  • Therapie: Physikalische Entstauungstherapie, manuelle Lymphdrainage sowie Kompressionstherapie und Bewegungsübungen
• Metastasen: Melanome metastasieren frühzeitig sowohl lymphogen als auch hämatogen und bevorzugen Lunge, Leber, Gehirn und Knochen
• Blutbildveränderungen: Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie
• Rezidive: Trotz erfolgreicher Behandlung können Melanome wiederkehren, besonders bei fortgeschrittenen Tumoren
• Schmerzen: 60-90% der Schmerzen sind tumorbedingt, lediglich 3-10% sind therapiebedingt
  • Therapie: NSAR, schwache Opioide, Opioide, Adjuvantien nach WHO-Stufenschema
  • Antiemetika: 5HT3 Rezeptorantagonisten

• Die Prognose des malignen Melanoms hängt wesentlich vom Tumorstadium und der Form des Tumors (SSM, ALM, NMM, LMM) ab
• Bei einer Frühdiagnose (Tumordicke <1 mm) liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei über 90 %
• Bei metastasierten Melanomen hat sich die Prognose durch neue Therapieoptionen, wie Immuntherapien, deutlich verbessert, dennoch bleibt die Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium mit einer ungünstigen Prognose assoziiert
• Ab Stadium II sollte in diesen Fällen die Entscheidung über die Therapieoptionen in einem interdisziplinären Tumorboard entschieden und die Option erwogen werden, ob die Einbindung in klinische Studien möglich ist
• Bei Patient:innen in Stadium IV sollte frühzeitig eine palliative Anbindung erfolgen, welche sowohl stationär als auch ambulant eingesetzt werden kann.
  • Hierbei geht es vor allem darum, die Lebensqualität der Patient:innen zu erhalten und sie und ihre Angehörigen in praktischen sowie spirituellen Fragen zu unterstützen

Nachsorge

Patient:innen, die an einem malignen Melanom erkrankt sind, haben Rechtsanspruch auf angemessene Rehabilitationsmaßnahmen. Diese sind vor allem bei Patient:innen mit beeinträchtigter Krankheitsverarbeitung, sowie Funktions- oder Teilhabestörungen sinnvoll. Voraussetzungen für die Genehmigung sind die Rehabilitationsfähigkeit und eine positive Rehabilitationsprognose. Der Kostenträger ist hierbei die deutsche Rentenversicherung. 

• Die Nachsorge des malignen Melanoms erfolgt risikoadaptiert über 10 Jahre und richtet sich nach dem Tumorstadium
• Sie umfasst neben der Inspektion des gesamten Integuments auch die Palpation der Lymphknotenstationen und in höheren Stadien auch die Bestimmung der Tumormarker und bildgebende Untersuchungen
• Nach Beenden der Nachsorge sind Hautkrebsscreenings einmal jährlich und zusätzlich die Selbstuntersuchungen der Patient:innen wichtige Maßnahmen

Körperliche Untersuchung während der Nachsorge

Inspektion des gesamten Integuments, Palpation der Primärnarbe und der Lymphknotenstationen, sowie der In-transit- und Lymphabstromgebiete

• Ab Stadium IB erfolgt zusätzlich die Sonografie der Lymphknoten und der Primärnarbe
• Ab Stadium IB erfolgt auch bei asymptomatischen Patient:innen die Bestimmung von S100B in der regulären Nachsorge
  • Falls erhöhte Werte auftreten, erfolgt die Abklärung mittels bildgebenden Verfahren
• Ab Stadium IIC erfolgt zusätzlich in der Nachsorge ebenfalls die routinemäßige Schnittbildgebung mittels cMRT oder PET/CT

Prävention

• Primärprävention: Der wichtigste präventive Ansatz ist der Schutz vor UV-Strahlung und vor Sonnenbränden. Dies umfasst die Vermeidung von Solarien, regelmäßigen Gebrauch von Sonnenschutzmitteln und Schutzkleidung
• Sekundärprävention: Regelmäßige Hautkrebsscreenings, besonders bei Risikopatient:innen (z.B. bei Patient:innen mit starker Sonnenexposition in der Vergangenheit, Patient:innen mit vielen Nävi, Patient:innen mit an Hautkrebs erkrankten Verwandten), sind entscheidend für die Früherkennung

 Merke

Ab einem Alter von 35 Jahren (teilweise variierend von Krankenkasse zu Krankenkasse) übernehmen die gesetzlichen Krankenkassen alle zwei Jahre ein dermatologisches Hautkrebsscreening. 

Ein Hautkrebsscreening ist allen Patient:innen nahezulegen. Bei Risikopatient:innen mit positiver Familienanamnese lohnt sich der Beginn des Hautkrebsscreenings in einem jüngeren Alter. Ebenfalls sollte nicht nur Patient:innen mit Melanomen in der Vorgeschichte, sondern allen Patient:innen, Anleitungen zur Selbstuntersuchung an die Hand gegeben werden. Hierbei lohnt es sich, auf das einfach anzuwendende und gut vereinfachbare ABCDE-Schema zurückzugreifen.