Opioide

Zusammenfassung

Die Opioide sind eine Wirkstoffgruppe, welche an den körpereigenen Opioidrezeptoren ihre Wirkung entfalten. Da bei einer Stressreaktion (Bsp.: Kampf ums Überleben) die Schmerzwahrnehmung stören würde, wird diese durch Ausschüttung endogener Opioidpeptide (β-Endorphin, Enkephalin, Dynorphin) auf Rückenmarksebene (spinal) und im Gehirn (supraspinal) gehemmt. Derselbe Mechanismus wird pharmakologisch bei der Gabe von exogenen Opioiden genutzt. Die Hauptwirkung der Opioide ist damit die Analgesie.

Wirkung

Agonismus oder Partialagonismus an den endogenen Opioidrezeptoren
Präsynapse: Bindung führt zur Senkung von intrazellulärem cAMP. Dadurch wird der Einstrom von Calcium in die Präsynapse und damit die Transmitterfreisetzung (Glutamat) reduziert
Postsynapse: Bindung führt zu einer erhöhten Öffnungswahrscheinlichkeit von postsynaptischen Kaliumkanälen. Der Ausstrom von Kalium (positiv geladene Ionen) führt zu einer Hyperpolarisation, wodurch ebenfalls die Signalweiterleitung unterdrückt wird

Übersicht über spinale Wirkorte verschiedener Opioid- und Nicht-Opioid-Analgetika

Info
Opiate vs. Opioide
Opiate werden Substanzen genannt, die aus dem Schlafmohn (Papaver somniferum) gewonnen werden können (zum Beispiel Morphin oder Codein). Opioide ist ein Sammelbegriff für natürliche und synthetische Stoffe, die morphinartige Eigenschaften aufweisen und an Opioidrezeptoren wirksam sind. Das heißt, alle Opiate sind Opioide, aber nicht alle Opioide sind Opiate!

Endogene Opioidrezeptoren

Opioidrezeptor	Wirkung
MOR (μ-Opioidrezeptor)	Analgesie (spinal und supraspinal) Atemdepression Parasympathikus-Aktivierung Bradykardie Miosis Hypotonie Obstipation Euphorie CAVE: regelmäßige Stimulation führt zu Abhängigkeit und Toleranzentwicklung
KOR (κ-Opioidrezeptor)	Analgesie (spinal) Sedierung Miosis Dysphorie
DOR (δ-Opioidrezeptor)	Analgesie Atemdepression Hypotonie

Opioidrezeptor

Wirkung

MOR (μ-Opioidrezeptor)

Analgesie (spinal und supraspinal)
Atemdepression
Parasympathikus-Aktivierung
- Bradykardie
- Miosis
- Hypotonie
Obstipation
Euphorie

CAVE: regelmäßige Stimulation führt zu Abhängigkeit und Toleranzentwicklung

KOR (κ-Opioidrezeptor)

Analgesie (spinal)
Sedierung
Miosis
Dysphorie

DOR (δ-Opioidrezeptor)

Analgesie
Atemdepression
Hypotonie

Merke
Je nach Rezeptoraffinität unterscheiden sich die exogenen Opioide in ihrem Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil.

Übersicht

Übersicht über die niedrig-potenten Opioide

	Niedrig-potente Opioide (WHO-Stufe-II)	Analgetische Potenz im Vergleich zu Morphin	Besonderheiten
Reine Agonisten	Tramadol	0,1-0,2	Tramadol: stark emetogen Zusätzlich analgetisch wirksam durch Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin
	Tilidin (+Naloxon)	0,1-0,2	Prodrug → Wird in Leber zum aktiven Nortilidin umgewandelt Häufig in Kombination mit Naloxon, um i.v.-Missbrauch zu verhindern (bei oraler Einnahme wird Naloxon durch First-Pass-Effekt inaktiviert und Tilidin kann wirken)
	Codein Dihydrocodein	0,2 0,2-0,3	Verwendung als Antitussivum (Hustenstiller bei trockenem Reizhusten) Codein ist ein Prodrug → Wird über CYP2D6 in der Leber teilweise in Morphin umgewandelt Dihydrocodein stärker analgetisch wirksam als Codein

Übersicht über die hoch-potenten Opioide

	Hoch-potente Opioide: (WHO-Stufe III)	Analgetische Potenz im Vergleich zu Morphin	Besonderheiten
Reine Agonisten	Pethidin	0,1-0,2	Cave: aktiver Metabolit Norpethidin kann bei Niereninsuffizienz akkumulieren → Auslösung von Krampfanfällen Einsatz bei Gallenkoliken, Divertikulitis (weniger spasmogen)
	Piritramid	0,7	Standardopioid zur intravenösen postoperativen Schmerztherapie Weniger emetogen, kreislaufdepressiv und euphorisierend als Morphin
	Morphin	1	i.v. 1/3 der oralen Dosis Hoher First-Pass-Effekt bei oraler Aufnahme, i.v. Applikation 3-fach stärker wirksam Akkumulationsgefahr des aktiven Metabolits Morphin-6-Glucuronid bei Niereninsuffizienz
	Oxycodon	2	Hohe Bioverfügbarkeit, schneller Wirkeintritt Keine aktiven Metaboliten Zum Teil in Kombination mit Naloxon → Reduziert Obstipation
	Levomethadon	4	Gute orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zu Morphin Langsame ZNS-Anflutung → Wenig euphorisierend Lange Wirkdauer (5-8 Std) Verwendung in der Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit
	Hydromorphon	7,5	Behandlung starker Schmerzen Keine aktiven Metabolite → Gabe bei Leber- und Niereninsuffizienz möglich

	Hoch-potente Opioide: (WHO-Stufe III)	Analgetische Potenz im Vergleich zu Morphin	Besonderheiten
Partial-agonisten	Buprenorphin	30	Bindet mit sehr hoher Affinität an µ-Opioidrezeptor Ceiling-Effekt Nur schwer antagonisierbar mit Naloxon (Antidot: Doxapram) Kann nicht durch höher potentes Opioid vom Rezeptor verdrängt werden Antagonist am κ-Opioidrezeptor → Weniger Dysphorie Langsames Anfluten, geringes Suchtpotential → Geeignet für Substitutionstherapie

Hoch-potente Opioide: (WHO-Stufe III)

Analgetische Potenz im Vergleich zu Morphin

Besonderheiten

Partial-agonisten

Buprenorphin

Bindet mit sehr hoher Affinität an µ-Opioidrezeptor
Ceiling-Effekt
Nur schwer antagonisierbar mit Naloxon (Antidot: Doxapram)
Kann nicht durch höher potentes Opioid vom Rezeptor verdrängt werden
Antagonist am κ-Opioidrezeptor

→ Weniger Dysphorie

Langsames Anfluten, geringes Suchtpotential

→ Geeignet für Substitutionstherapie

Übersicht über die Fentanyl-Gruppe

Bei der Fentanylgruppe handelt es sich um reine Agonisten
Häufig verwendete Analgetika in der Anästhesie

Opioide: (WHO-Stufe III)	Analgetische Potenz im Vergleich zu Morphin	Wirkdauer	Besonderheiten
Alfentanil	30	10–15 min	Bei kurzen operativen Eingriffen Im Vergleich zu Fentanyl schnellerer Wirkeintritt und kürzere Wirkdauer Häufiger Thoraxrigidität
Fentanyl	120	30–40 min	Stark analgetisch Kumulation im Fettgewebe bei kontinuierlicher Applikation → Kontextsensitive Halbwertszeit Applikationsformen: u.a. oral, sublingual, buccal, nasal, transdermal (als Pflaster), intravenös
Remifentanil	200	10 min	Inaktivierung durch unspezifische Esterasen → Beste Steuerbarkeit, kurze Wirkdauer Vorteilhaft bei Leber- und Niereninsuffizienz (keine Dosisanpassung notwendig) Keine Kumulation
Sufentanil	Ca. 1000	30 min	Höchste analgetische Potenz in der Humanmedizin zugelassener Opioide Geringere Akkumulationsgefahr im Vergleich zu Fentanyl (geringere kontextsensitive Halbwertszeit)

Kontextsensitive Halbwertszeit

Definition
Kontextsensitive Halbwertszeit beschreibt die Zeit, die notwendig ist, um nach einer kontinuierlichen Infusion einen 50%-igen Konzentrationsabfall einer Substanz am Wirkort zu erreichen

Vor allem relevant bei Injektionsanästhetika, welche bspw. im Rahmen der
Analgosedierung über längeren Zeitraum verabreicht werden
Besonders ausgeprägt ist der Effekt bei Fentanyl und Thiopental
Bei Remifentanil führt eine längere Infusionsdauer nicht zu einer verlängerten Halbwertszeit → Dies liegt an der schnellen Inaktivierung durch unspezifische Esterasen

Übersicht über die klinisch relevanten kontextsensitiven Halbwertszeiten

Indikationen

Allgemein

Bei akuten Schmerzen: nicht retardierte Applikationsformen für einen schnellen Wirkeintritt, um Schmerzspitzen adäquat zu behandeln
Bei chronischen Schmerzen: oral (retard) oder transdermal, um eine konstante Analgesie zu erreichen und psychische Abhängigkeit zu reduzieren

Spezielle Indikationen

Bei starken Schmerzen
- Bei chronischen Schmerzen oder Tumorschmerzen: z.B. Fentanyl-Pflaster (transdermale Applikation)
- Postoperative Analgesie: z.B. Piritramid i.v.
Beim akuten Koronarsyndrom oder Lungenödem: Morphin i.v.
Analgesie im Rahmen der Allgemeinanästhesie: z.B. Sufentanil i.v. oder Remifentanil i.v. (in Kombination mit Injektions- oder Inhalationsanästhetikum)
Bei nicht-produktivem Husten: z.B. Codein oder Dihydrocodein als Hustensaft
Bei Durchfall: Loperadmid

Nebenwirkungen

Merke
Merkhilfe: SOME OATS (einige Haferflocken)

S: Sedierung
O: Obstipation
M: Miosis, Mediatorfreisetzung → Histamin → Juckreiz, Miktionsbeschwerden (Harnverhalt)
E: Erbrechen
O: Orthostatische Hypotonie
A: Atemdepression, resp. Azidose, Abhängigkeit, Anstieg des Hirndrucks
T: Thoraxrigidität (bei schneller i.v.-Gabe), Toleranz
S: Schwitzen

Achtung
Sedierung, orthostatische Hypotonie, Übelkeit und Erbrechen werden vor allem zu Therapiebeginn beobachtet und nehmen im Verlauf ab (Toleranzentwicklung). Es entwickelt sich jedoch keine Toleranz gegen die Obstipation und Miosis (keine Besserung im Therapieverlauf) → Begleitende Laxantien-Therapie obligat!

Nicht zentral wirksame Opioide

Loperamid

Wirkmechanismus

Indikation

Symptomatische Behandlung von Durchfallerkrankungen

Nebenwirkungen:

Obstipation
Blähungen
Kopfschmerzen
Schwindel

Achtung
Keine Anwendung bei Kindern <2 Jahren, da Blut-Hirn-Schranke noch nicht vollständig ausgebildet ist → Zentrale Effekte möglich! Bei Kombination mit P-Glykoprotein-Inhibitoren (Bsp.: Verapamil, Ketoconazol) ebenfalls zentrale Effekte mit Atemdepression möglich!

Opioidrezeptor-Antagonisten

Übersicht

	Naloxon	Naltrexon
Wirkmechanismus	Kompetitive Hemmung der Opioidrezeptoren: Opioidrezeptor-Antagonisten binden kompetitiv an die µ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren, verhindern somit die Bindung und Aktivierung durch Opioide, und heben dadurch deren Wirkung auf
Indikation	Verwendung bei Opioidüberdosierung bzw. Opioidintoxikation Kombinationspräparat zur Reduktion von Nebenwirkungen oder Missbrauch (Tilidin/Naloxon, Oxycodon/Naloxon, Buprenorphin/Naloxon)	Verwendung zur oralen Entwöhnungstherapie von Opioidabhängigen (nach erfolgter Opioidentgiftung bspw. Heroin) Supportive Behandlung von Alkoholabhängigen → Soll Craving reduzieren
Applikation	Parenteral (kurze Halbwertszeit)	Oral (Wirkdauer bis zu 24 Std)

Tipp
Die Verabreichung von Naloxon kann zu einem akuten Opioid-Entzug (z.B. Herzrhythmusstörungen, Lungenödem, Herzstillstand) führen. Da die Halbwertszeit von Naloxon kürzer ist als die der meisten Opioide, kann es zu einem Wiederauftreten der Opioidwirkung (Remorphinisierung/Rebound-Phänomen) kommen.

Methylnaltrexon

Subkutane Anwendung als Komedikation zur Reduktion der Opioid-bedingten Obstipation

Quellen

Freissmuth et al.: Pharmakologie und Toxikologie. Springer 2012, ISBN: 978-3-642-12353-5.
Karow, Lang-Roth: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie 2012
Lüllmann et al.: Pharmakologie und Toxikologie. 15. Auflage Thieme 2002, ISBN: 3-133-68515-5
Wehling: Klinische Pharmakologie. 2. Auflage Thieme 2011, ISBN: 978-3-131-60282-4

Opioide

Zusammenfassung

Wirkung

Opiate vs. Opioide

Endogene Opioidrezeptoren

Übersicht

Übersicht über die niedrig-potenten Opioide

Übersicht über die hoch-potenten Opioide

Übersicht über die Fentanyl-Gruppe

Kontextsensitive Halbwertszeit

Indikationen

Allgemein

Spezielle Indikationen

Nebenwirkungen

Nicht zentral wirksame Opioide

Loperamid

Wirkmechanismus

Indikation

Nebenwirkungen:

Opioidrezeptor-Antagonisten

Übersicht

Methylnaltrexon

Quellen

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