ß-Oxidation

• Zweck der Aktivierung
  • Freie Fettsäuren sind chemisch wenig reaktionsfähig
  • Durch Bindung an Coenzym A (CoA) entsteht eine aktivierte Form (Acyl-CoA), die für den Abbau genutzt werden kann
• Ablauf der Aktivierung:
  • Bildung von Acyladenylat (Acyl-AMP):
    • ATP gibt Pyrophosphat (PPi) ab
    • Es entsteht Acyladenylat, ein Zwischenprodukt
  • Übertragung auf CoA:
    • Die Acylgruppe von Acyl-AMP wird auf die SH-Gruppe von CoA übertragen
    • Endprodukte: Acyl-CoA (aktivierte Fettsäure) + AMP
• Katalysator:
  • Enzym: Thiokinase (Acyl-CoA-Synthetase)
  • Benötigt Mg²⁺ als Cofaktor (Mg²⁺ stabilisiert das negativ geladene ATP)
• Irreversible Reaktion:
  • Pyrophosphat wird gespalten und zu 2 anorganischen Phosphaten hydrolysiert.
  • Dies verschiebt das Reaktionsgleichgewicht zugunsten von Acyl-CoA
• Relevanz:
  • Aktivierte Fettsäuren werden für den Abbau (β-Oxidation) und für die Synthese von Triacylglycerinen benötigt

1. Acylgruppe auf Carnitin übertragen:
   • Problem: Acyl-CoA ist polar und zu groß, um die innere Mitochondrienmembran ohne spezifische Transportmechanismen zu passieren
   • Lösung: Carnitin fungiert als Transportmolekül
   • Enzym: Carnitin-Acyltransferase 1 (CPT-1)
     • Position: Außenseite der äußeren Mitochondrienmembran
     • Überträgt die Acylgruppe von Acyl-CoA auf Carnitin → Acylcarnitin entsteht
2. Transport durch die innere Mitochondrienmembran:
   • Transportprotein: Carnitin/Acylcarnitin-Antiporter (Carnitin-Acylcarnitin-Translokase)
   • Funktionsweise:
     • Acylcarnitin wird wird über die innere Mitochondrienmembran in die Matrix transportiert
     • Freies Carnitin wird gleichzeitig nach außen transportiert
3. Acylgruppe auf CoA zurückübertragen:
   • Enzym: Carnitin-Acyltransferase 2 (CPT-2)
     • Position: Innenseite der inneren Mitochondrienmembran
   • Überträgt die Acylgruppe von Acylcarnitin auf CoA
   • Produkte: Acyl-CoA (für die β-Oxidation) und freies Carnitin
   • Carnitin wird durch den Antiporter zurück nach außen transportiert

 Info

Klinischer Ausblick: Carnitinmangel

Ein Carnitinmangel oder Enzymdefekt verhindert den Transport langkettiger Fettsäuren in die mitochondriale Matrix, wodurch diese nicht zur Energiegewinnung genutzt werden können. Betroffen sind vor allem Herz- und Skelettmuskulatur, was zu Muskelschwäche, Muskelkrämpfen, Rhabdomyolyse und hypoketotischer Hypoglycämie führt.

• Grundlagen:
  • Abbau gesättigter Fettsäuren mit gerader Anzahl an C-Atomen
  • Ziel: Gewinn von Acetyl-CoA und den Reduktionsäquivalenten FADH₂ und NADH
  • 4 enzymkatalysierte Schritte, die sich zyklisch wiederholen, bis die Fettsäure vollständig abgebaut ist
• Ablauf der Reaktionen:

1. Acyl-CoA-Dehydrogenase-Reaktion (Oxidation):
   • Reaktion: Acyl-CoA  (C_n) FAD → trans-Δ²-Enoyl-CoA + FADH₂
   • Enzym: Acyl-CoA-Dehydrogenase
   • Prozess: Wasserstoffabgabe an FAD → FADH₂ entsteht
   • Elektronen werden über Zwischenstufen zur Atmungskette weitergeleitet
2. Enoyl-CoA-Hydratase-Reaktion (Hydratisierung):
   • Reaktion: trans-Δ²-Enoyl-CoA + H₂O→ L-3-Hydroxyacyl-CoA
   • Enzym: Enoyl-CoA-Hydratase
   • Prozess: Wasser wird hinzugefügt und es entsteht L-3-Hydroxyacyl-CoA
3. L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase-Reaktion (Oxidation):
   • Reaktion: L-3-Hydroxyacyl-CoA + NAD⁺ → 3-Ketoacyl-CoA + NADH
   • Enzym: L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase
   • Prozess: Hydroxygruppe am C3 wird in eine Ketogruppe umgewandelt, NAD⁺ wird reduziert
4. 3-Ketothiolase-Reaktion (thiolytische Spaltung):
   • Reaktion: 3-Ketoacyl-CoA + HS-CoA ⇌ Acetyl-CoA + Acyl-CoA (C_n-2)
   • Enzym: 3-Ketothiolase
   • Prozess: Spaltung durch CoA → Acetyl-CoA entsteht, verkürztes Acyl-CoA wird weiter abgebaut

• Besonderheiten:
  • Endprodukte: Acetyl-CoA (zur Energiegewinnung im Citratzyklus) und Reduktionsäquivalente (für die Atmungskette)
  • Reaktionen sind reversibel, sodass Fettsäuren auch verlängert werden können
  • Im letzten Zyklus wird ein C4-Körper (Acetoacetyl-CoA) in zwei Acetyl-CoA gespalten

β-Oxidation gesättigter geradzahliger Fettsäuren:

• Ablauf:
  • Ungerade Fettsäuren durchlaufen die β-Oxidation, bis im letzten Schritt Propionyl-CoA anstelle von Acetyl-CoA entsteht.
  • Weiterer Abbau:
    1. Carboxylierung: Propionyl-CoA → Methylmalonyl-CoA (Enzym: Propionyl-CoA-Carboxylase, Cofaktor: Biotin).
    2. Isomerisierung: Methylmalonyl-CoA → Succinyl-CoA (Enzym: Methylmalonyl-CoA-Mutase, Cofaktor: Vitamin B12).
  • Succinyl-CoA wird dem Citratzyklus zugeführt.
• Wichtig: Biotin und Vitamin B12 sind essenzielle Cofaktoren für diese Umwandlung

• Besonderheit:
  • Mehrfach ungesättigte Fettsäuren benötigen zusätzlich zu den Enzymen der β-Oxidation zwei spezielle Enzyme:
    • Isomerase: Ändert die Lage und Geometrie von Doppelbindungen
    • Reduktase: Reduziert Doppelbindungen
• Ablauf am Beispiel Linolensäure:
  1. Drei normale β-Oxidationszyklen, bis die erste Doppelbindung (cis-Δ³) erreicht wird
  2. Isomerisierung: Umwandlung der cis-Δ³-Doppelbindung in eine trans-Δ²-Doppelbindung (Enzym: cis-Δ³-Enoyl-CoA-Isomerase)
  3. Weiterer Abbauzyklus wie bei gesättigten Fettsäuren, bis die nächste Doppelbindung (cis-Δ⁴) erreicht wird
  4. Zusätzliche trans-Doppelbindung: Bildung von trans-Δ²-cis-Δ⁴-Dienoyl-CoA (Enzym: Acyl-CoA-Dehydrogenase)
  5. Reduktion: Umwandlung von 2,4-Dienoyl-CoA in trans-Δ³-Enoyl-CoA (Enzym: 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase)
  6. Isomerisierung: Umwandlung von trans-Δ³-Enoyl-CoA in trans-Δ²-Enoyl-CoA (Enzym: cis-Δ³-Enoyl-CoA-Isomerase)
  7. Abschluss: Normaler Abbau des verbleibenden Acylrests in der β-Oxidation

• Grundlagen:
• Fettsäureabbau in den Peroxisomen:
  • Sehr langkettige Fettsäuren (>18 C-Atome) und verzweigtkettige Fettsäuren
• Transport: Aufnahme der Fettsäuren über spezifische Transporter in die Peroxisomen
• Besonderheit:
  • Keine Atmungskette oder Citratzyklus → Abbauprodukte werden ins Zytosol exportiert
• Ablauf des Abbaus:

1. Oxidation durch Acyl-CoA-Oxidase:
   • Reaktion: Acyl-CoA → FADH₂ entsteht
   • Elektronenübertragung: FADH₂ gibt Elektronen direkt an Sauerstoff (O₂) → FAD + Wasserstoffperoxid (H₂O₂) entsteht
   • Abbau von H₂O₂: Katalase wandelt es in Wasser (H₂O) und Sauerstoff (O₂) um
2. Weitere Schritte der β-Oxidation:
   • NADH und Acetyl-CoA entstehen und werden ins Zytosol exportiert
3. Teilweiser Abbau:
   • Sehr langkettige Fettsäuren werden nicht vollständig oxidiert
   • Gebildete kurzkettige Fettsäuren gelangen ins Zytosol und werden in den Mitochondrien weiter abgebaut

• Grundprinzip:
  • Der Fettsäureabbau wird insbesondere bei Energiemangel stimuliert, z. B. bei Glukose- oder Glycogenmangel.
  • Aktivierte Fettsäuren (Acyl-CoA) können entweder:
    • In den Mitochondrien zur Energiegewinnung (β-Oxidation) abgebaut werden
    • Im Zytosol für die Lipogenese (Fettsynthese) genutzt werden
• Regulationsmechanismen:

1. Transport in die Mitochondrien:
   • Schlüsselenzym: Carnitin-Acyltransferase 1 (CPT-1)
   • Hemmung: Malonyl-CoA (Zwischenprodukt der Fettsäuresynthese im Zytosol) blockiert CPT-1
     • Erhöhte Malonyl-CoA-Konzentration: Signal für Kohlenhydratüberschuss → Fettsäureabbau wird gehemmt, um Leerlaufzyklen zu vermeiden
2. Enzymhemmung durch Stoffwechselprodukte:
   • 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase: Gehemmt bei hohem NADH/NAD⁺-Quotienten (Hinweis auf ausreichende Energie)
   • Thiolase: Gehemmt durch hohe Acetyl-CoA Konzentration (Produkthemmung)

Wichtige Fakten:

• Hohe Energieausbeute: Verglichen mit dem aeroben Abbau von Glukose liefert die β-Oxidation deutlich mehr Energie
• Kein direktes ATP: Während der β-Oxidation wird kein ATP direkt gebildet. Stattdessen entstehen energiereiche Produkte, die später ATP liefern

Produkte pro Zyklus der β-Oxidation:

• 1 Acetyl-CoA
  • Wird im Citratzyklus vollständig zu CO₂ und H₂O abgebaut
  • Liefert dabei 10 ATP
• 1 NADH + H⁺
  • Geht in die Atmungskette
  • Liefert dabei 2,5 ATP
• 1 FADH₂
  • Geht ebenfalls in die Atmungskette
  • Liefert dabei 1,5 ATP

Energiebilanz pro β-Oxidationszyklus:

• Gesamtertrag: 14 ATP
  • 10 ATP aus Acetyl-CoA
  • 2,5 ATP aus NADH + H⁺
  • 1,5 ATP aus FADH₂