Phäochromozytom

• Inzidenz: ca. 2–8 Fälle pro 1 Million Menschen pro Jahr
• Prävalenz bei Patient:innen mit Hypertonie: ca. 0,1–0,6  %
• Alter: Häufigkeitsgipfel zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr
• Geschlechterverhältnis: Männer ≈ Frauen

Das Phäochromozytom tritt überwiegend sporadisch auf (ca. 60 % der Fälle). Etwa 30–40 % der Tumoren lassen sich jedoch auf eine familiäre oder genetische Ursache zurückführen. Zu den häufig assoziierten Syndromen zählen:

• Multiple endokrine Neoplasien Typ 2A und 2B (RET-Mutationen)
• Von-Hippel-Lindau-Syndrom Typ 2 (VHL-Mutationen)
• Neurofibromatose Typ 1 (NF1-Mutationen)
• Familiäres Paragangliom (SDH-Mutationen)

Das Phäochromozytom stellt eine heterogene Tumorentität dar, die sich in mehrere Subtypen gliedern lässt. Die Klassifikation erfolgt u.a. anhand der Lokalisation, der funktionellen Aktivität sowie des malignen Potenzials.

Lokalisation:

• Phäochromozytom:
  • Ursprung in den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks
  • Ca. 80-85 % der Fälle (90 % einseitig, 10 % beidseitig)
• Paragangliom (extraadrenales Phäochromozytom):
  • Ursprung in sympathischen oder parasympathischen Ganglien außerhalb der Nebenniere
  • ca. 15–20 % der Fälle

Funktionelle Aktivität:

• Funktionell: katecholaminproduzierend (neuroendokrine Tumoren)
• Nicht-funktionell: keine oder minimale Hormonproduktion (selten)

Malignität:

• Die meisten Tumoren sind benigne und wachsen innerhalb der Organgrenze
• Ca. 10 % der Tumoren sind maligne 

 Tipp

Hilfreich ist die sogenannte 10er-Regel (grob gerundet): jeweils 10 % treten beidseitig, 10 % liegen extraadrenal und 10 % sind maligne!

Das Phäochromozytom geht von den chromaffinen Zellen des sympathoadrenalen Systems aus. Diese Zellen sind verantwortlich für die Synthese und Sekretion von Katecholaminen (v.a. Adrenalin und Noradrenalin, seltener Dopamin).

Um die Symptome einer überschießenden Produktion von Katecholaminen zu verstehen, ist es hilfreich, sich deren physiologische Wirkungen nochmals vor Augen zu führen. Die folgende Tabelle fasst die wichtigsten Effekte zusammen, die für das klinische Bild des Phäochromozytoms relevant sind.

 Info

Noradrenalin ist der primäre Transmitter postganglionärer sympathischer Nervenfasern. Eine Ausnahme bilden jedoch die Schweißdrüsen, deren Sekretion cholinerg, also über Acetylcholin, vermittelt wird.

Die Symptomatik wird maßgeblich durch die gesteigerte Produktion von Katecholaminen und deren Wirkung auf verschiedene Organsysteme bestimmt. Typischerweise treten die Beschwerden anfallsartig auf.

• Häufige Symptome:
  • Arterielle Hypertonie:
    • Paroxysmal (anfallsartig) mit Blutdruckkrisen (ca. 50 % der Fälle)
    • Persistierender Bluthochdruck (ca. 50 % der Fälle)
    • Hypertensive Krisen möglich
  • Tachykardie und Palpitationen
  • Kopfschmerzen
  • Schweißausbrüche
  • Unruhe, Angst
• Seltenere Symptome:
  • Gewichtsverlust
  • Blässe (vasokonstriktorische Wirkung der Kathecholamine)
  • Tremor
  • Übelkeit, Erbrechen
  • Hyperglykämien, evtl. sekundärer Diabetes mellitus

 Achtung

Grundsätzlich muss bei allen Patient:innen mit einer schwer einstellbaren Hypertonie an ein Phäochromozytom gedacht werden.

 Merke

Typisch für das Phäochromozytom ist die Trias aus Kopfschmerzen, vermehrtem Schwitzen und Tachykardie.

Anamnese

• Folgende anamnestische Hinweise gelten als Screening-Indikationen:
  • Symptomatik:
    • Typische Symptomatik: Kopfschmerzen, vermehrtes Schwitzen, Tachykardie etc.
    • Anfallsartige Beschwerden
  • Positive Familienanamnese für hereditäres Phäochromozytom oder genetische Prädisposition (z.B. MEN-2-Syndrom oder Neurofibromatose Typ 1)
  • Hypertoniebezogene Hinweise:
    • Neu aufgetretene therapierefraktäre Hypertonie
    • Paradoxe Blutdruckreaktionen nach Gabe von Betablockern (z.B. im Rahmen operativer Eingriffe)
    • Fehlende nächtliche Blutdrucksenkung in der 24-h-Blutdruckmessung
  • Nebenniereninzidentalom (zufällig entdeckter, meist asymptomatischer Tumor der Nebenniere) 

Labor

Als primär empfohlene Screeningmethode gilt die Bestimmung der Metanephrine und Normetanephrine (Katecholaminmetabolite) im Plasma oder im 24-h-Urin. Bei unklaren oder grenzwertigen Ergebnissen kann eine Wiederholung der Messung oder ggf. die Durchführung des Clonidin-Hemmtests erforderlich sein.

• Blutplasma:
  • Bestimmung der freien Meta- und Normetanephrine (heutzutage sensitivste Methode)
  • Wichtig: Beachtung strenger Bedingungen bei der Blutabnahme, um falsch positive Ergebnisse zu vermeiden (nach dem Legen einer Venenverweilkanüle mind. 30 Minuten Ruhezeit, Blutabnahme im Liegen)
• 24-h-Urin:
  • Bestimmung der fraktionierten Meta- und Normetanephrine im angesäuerten 24-h-Urin
  • Patient:innen sollten während der Sammelzeit möglichst ruhen
• Interpretation: sicherer Nachweis bei Werten >4-fach des oberen Normwerts

 Tipp

Da einige Medikamente (z.B. MAO-Hemmer, Sympathomimetika, Levodopa) zu falsch-positiven Ergebnissen führen können, müssen diese vor Durchführung der Labordiagnostik nach ärztlicher Rücksprache abgesetzt werden.

 Info

Metanephrine als diagnostischer Goldstandard

Während früher die freien Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin zur Diagnostik herangezogen wurden, gilt heute die Bestimmung der Metanephrine als diagnostischer Goldstandard. Dies ist darauf zurückzuführen, dass Metanephrine kontinuierlich gebildet und ins Blut abgegeben werden. Im Gegensatz dazu unterliegt die Katecholaminsekretion starken physiologischen Schwankungen (z.B. bei körperlicher Aktivität oder Stress), was das Risiko falsch-positiver Ergebnisse deutlich erhöht.

Clonidin-Hemmtest:

• Indikation: Diagnostik eines Phäochromozytoms bei unsicheren oder grenzwertigen Laborwerten
• Prinzip: Clonidin ist ein Agonist an zentralen α2-Adrenozeptoren und hemmt die Sympathikusaktivität durch eine verminderte neuronale Noradrenalinausschüttung. Da die Katecholaminsekretion beim Phäochromozytom autonom ist, wird sie durch die Sympathikushemmung nicht beeinflusst.
• Durchführung: Bestimmung der Plasma-Katecholamine vor sowie 3 Stunden nach Gabe von 300 μg Clonidin p.o.
• Interpretation:
  • Physiologisch: Abfall der Katecholamine auf <50 % des Basalwertes
  • Hinweis auf Phäochromozytom: Katecholaminspiegel sinkt nicht oder kaum

Apparative Diagnostik

Bei biochemisch gesichertem Befund sollte eine Bildgebung mittels MRT oder CT zur Lokalisationsdiagnostik erfolgen. In spezifischen Fällen wird zusätzlich eine Szintigrafie durchgeführt. Diese dient v.a. zur Abklärung extraadrenaler Tumoren oder Metastasen.

Morphologische Bildgebung:

• CT:
  • Aufgrund der besseren Auflösung wird die CT-Untersuchung zur Lokalisationsdiagnostik nach aktuellen Leitlinien bevorzugt
  • Typischer Befund:
    • Gut abgrenzbarer, hypervaskularisierter Tumor
    • Niedriger Lipidgehalt → Typische Dichtewerte >10 Hounsfield-Einheiten (hierdurch lassen sich Phäochromozytome von Adenomen abgrenzen)
• MRT:
  • Indikation:
    • Erstes bildgebendes Verfahren bei Kindern und Schwangeren
    • Kontrastmittelallergie
    • Paragangliome im Schädel-/Halsbereich
    • Chirurgische Clips mit CT-Artefakten
  • Typischer Befund: hyperintense, scharf begrenzte Läsionen in der T2-Gewichtung („Lightbulb Sign“)

Funktionelle nuklearmedizinische Bildgebung:

• ¹²³Iod-MIBG-Szintigrafie:
  • Indikation:
    • Abklärung extraadrenaler Tumoren oder Metastasen
    • Therapieplanung mit ¹³¹Iod-MIBG (sollte immer vor geplanter MIBG-Radiotherapie erfolgen, um Aufnahme zu prüfen)
• 18F-FDOPA- oder 18F-FDG-PET/CT:
  • Indikation:
    • Abklärung extraadrenaler Tumoren oder Metastasen (derzeit sensitivstes Verfahren zur Lokalisationsdiagnostik, insb. bei Metastasierung)
    • Bekannte Keimbahnmutation
• Somatostatin-Rezeptor-PET oder -Szintigrafie (¹¹¹In-Octreotid-Szintigrafie):
  • Indikation:
    • Bei negativer MIBG-Szintigrafie, aber weiterhin bestehendem klinischem Verdacht
    • Hohe Sensitivität und Spezifität bei Kopf-Hals-Paragangliomen 

Molekulargenetische Diagnostik

Bei allen Patient:innen mit Phäochromozytom oder Paragangliom sollte eine molekulargenetische Diagnostik in Betracht gezogen werden. Die Gründe dafür sind unter anderem folgende:

• Mind. ⅓ der Betroffenen hat krankheitsverursachende Keimbahnmutationen
• Mutationen im SDHB-Gen führen bei mind. 40 % der Patient:innen zur Metastasierung
• Der Nachweis eines hereditären Syndroms ermöglicht eine frühere Diagnose und Therapie bei Angehörigen
• Die Molekulargenetik stellt derzeit den präzisesten prognostischen Faktor für die Einschätzung der Malignität dar (keine eindeutigen histologischen Kriterien)

Fachgesellschaften wie die Endocrine Society empfehlen eine genetische Testung grundsätzlich für alle Patient:innen mit PPGL. In den folgenden Konstellationen ist diese Empfehlung jedoch mit besonderer Nachdrücklichkeit zu betrachten:

• Alter <45 Jahre
• Positive Familienanamnese
• Bilaterale oder multifokale Tumoren
• Extraadrenale Tumoren (Paragangliome)
• Metastasierten Tumoren
• Nicht metastasierten Schädelbasis- und Halstumoren

Makroskopisch:

• Farbe: gelblich-graue bis rötlich-braune Schnittfläche
• Wächst meist abgekapselt
• Häufig: zystische Areale, Nekrosen, Einblutungen (→ heterogene Schnittfläche)

Mikroskopisch: 

• Ballenartig angeordnete Tumorzellen („Zellballenmuster“)
• Zwischen den Zellballen verlaufen viele kleine Blutgefäße (vaskularisierte Bindegewebesepten)
• Tumorzellballen werden von sog. Sustentakularzellen umgeben (wichtig für Immunhistochemie → S100-positiv)

• Essenzielle Hypertonie
• Endokrine Hypertonien (z.B. Conn-Syndrom)
• Nierenarterienstenose
• Intrakranielle Läsion
• Angst- oder Panikstörung
• Kokain- oder Amphetaminmissbrauch
• Paroxysmale Tachykardie

Chirurgische Therapie

• Bei operablen Tumoren Methode der Wahl:
  • Verfahren:
    • Bevorzugte Methode: laparoskopische Adrenalektomie (bei nicht infiltrierenden Tumoren <6 cm)
    • Methode der 2. Wahl: offen-operative Tumorentfernung (z.B. bei großen oder invasiven Phäochromozytomen)
    • Bei bilateralen Tumoren: partielle Adrenalektomie (→ Erhaltung der kortikalen Restfunktion)
  • Präoperative Vorbereitung:
    • Alpha-Blockade (obligatorisch!):
      • 10-14-tägige Vorbehandlung mit einem Alpha-Rezeptor-Blocker (z.B. Phenoxybenzamin)
      • Vermeidung perioperativer kardiovaskulärer Komplikationen (ohne Blockade lebensgefährliche Hypertensionen möglich)
    • Beta-Blockade (optional):
      • Bei tachykarden Rhythmusstörungen Kombination mit Betablockern (z.B. Propanolol)
      • Immer erst nach α-Blockade (sonst verstärkte Katecholamin-Wirkung über α-Rezeptoren → ungebremste Vasokonstriktion → Gefahr hypertensiver Krisen)

 Achtung

Intraoperativ sind Manipulationen am Tumor zu vermeiden (sog. No-Touch-Technik), da bereits geringe mechanische Reize eine exzessive Freisetzung von Katecholaminen induzieren können. Dies birgt ein hohes Risiko für akute kardiovaskuläre Komplikationen wie hypertensive Entgleisungen, Tachyarrhythmien oder myokardiale Ischämien.

 Merke

Die Gabe von Betablockern ist ohne vorangehende effektive Alpha-Blockade kontraindiziert. Durch Blockade der β2-vermittelten Vasodilatation bei gleichzeitig aktiven α-Rezeptoren kann es zu einem massiven Blutdruckanstieg mit kritischer Kreislaufentgleisung kommen.

Therapie bei metastasiertem oder inoperablem PPGL

Radiotherapie:

• ¹³¹I-MIBG-Radionuklidtherapie:
  • Voraussetzung: ¹²³Iod-MIBG-Positivität (nachgewiesene MIBG-Aufnahme in der Szintigrafie)
  • Ziel: Tumorkontrolle, Symptomreduktion (selten kurativ)
• DOTATATE- bzw. DOTATOC-Radionuklidtherapie:
  • Alternative bei ¹²³Iod-MIBG-negativen Tumoren
  • Voraussetzung: Speicherung in der Somatostatinrezeptor-Szintigrafie

Chemotherapie:

• Bei aggressiven, malignen PPGL
• Chemotherapieprotokoll nach Averbuch (Cyclophosphamid, Vincristin, Dacarbazin)

Molekulare zielgerichtete Therapie:

• Tyrosinkinase-Inhibitoren (z.B. Sunitinib)
• Anwendung v. a. bei SDHB-Mutationen und Progression
• Noch keine Standardtherapie (off-label mit Monitoring)

Bei lokalisierten und vollständig resezierten Phäochromozytomen oder Paragangliomen ist die Prognose in der Regel gut. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt in diesen Fällen bei über 95 %.

Das Rezidivrisiko beträgt bei sporadischen Tumoren etwa 5–10 %. Bei genetisch bedingten Tumoren (v.a. SDHB, VHL, MEN2), ist das Risiko für Rezidive deutlich höher.

Liegt eine maligne Erkrankung mit nachgewiesener Metastasierung vor, sinkt die 5-Jahres-Überlebensrate auf etwa 45 %, wobei diese Zahl je nach Ausbreitung, Therapieansprechen und genetischem Profil stark variieren kann.

Aufgrund der Rezidivgefahr und des Risikos einer Metastasenbildung sollten alle Patient:innen lebenslang nachbeobachtet werden.