Zystische Fibrose

Die Zystische Fibrose beruht auf einer genetisch bedingten Funktionsstörung des CFTR-Kanals (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), der in den Epithelzellen verschiedener Organe – insbesondere der Lunge, des Darms, der Gallenwege, der Bauchspeicheldrüse und der Schweißdrüsen – für den regulierten Transport von Chlorid- und Bikarbonationen verantwortlich ist. Mutationen im CFTR-Gen auf Chromosom 7 (7q31.2) führen zu einem gestörten transepithelialen Ionen- und Wassertransport, was die Viskosität der Sekrete in exokrinen Drüsen erhöht und eine Vielzahl von Komplikationen verursacht.

Genetik und Mutationsklassen

• Das CFTR-Gen gehört zu den größten Genen des menschlichen Genoms
• Es sind über 2000 Mutationen bekannt
• Die Mutationen werden funktionell in sechs Klassen eingeteilt:

 Merke

Die häufigste Mutation in Mitteleuropa ist die ΔF508-Mutation (Deletion von Phenylalanin an Position 508), die in Deutschland für etwa 70 % der Fälle verantwortlich ist. Sie gehört zur Klasse II und führt zu einer instabilen Faltung und vorzeitigem Abbau des Proteins.

Pathophysiologischer Mechanismus

Gesunde Funktion:

Der CFTR-Kanal reguliert den aktiven Ausstrom von Chloridionen aus der Epithelzelle ins Lumen, insbesondere in Bronchien, Pankreasgängen, Darm und Gallengängen. Dies schafft ein elektrisches und osmotisches Gefälle, das:

• die Rückresorption von Natrium über ENaC-Kanäle hemmt
• den Einstrom von Wasser ins Lumen fördert
• somit die Hydratation der Schleimschicht und mukoziliäre Clearance unterstützt

Funktionsstörung bei Zystischer Fibrose:

Ein defekter oder fehlender CFTR-Kanal führt zu:

1. Verminderter Chloridsekretion ins Lumen
2. Vermehrter Natrium-Rückresorption über ENaC zum Ladungsausgleich
3. Osmotisch bedingter Wasserrückresorption in die Epithelzelle
4. Dehydrierung des Oberflächenfilms → zähes, klebriges Sekret

Es kommt zur Störung der mukoziliären Clearance, Sekretstau, chronischer Entzündung und Kolonisation mit Keimen – v. a. in den Atemwegen.

 Merke

Durch die gestörte Regulation von Salz- und Wassertransport verändert sich die Zusammensetzung des Drüsensekrets: Es wird zäh und klebrig. Dieser Schleim entsteht somit nicht durch eine Entzündung, sondern direkt als Folge des defekten CFTR-Kanals.

Sonderrolle der Schweißdrüsen

Im Gegensatz zu den Atemwegen oder dem Darm sorgt der CFTR-Kanal in den ekkrinen Schweißdrüsen nicht für die Abgabe, sondern für die Rückaufnahme (Resorption) von Chloridionen aus dem Primärschweiß, wenn dieser durch den Ausführungsgang fließt.

• Normale Funktion: Chlorid wird über den CFTR-Kanal zurück in die Zelle aufgenommen, Natrium folgt passiv. Dadurch bleibt der Schweiß relativ arm an Elektrolyten → Schutz vor übermäßigem Salzverlust
• Bei CFTR-Defekt: Chlorid kann nicht zurückresorbiert werden, Natrium bleibt ebenfalls im Schweiß. Das führt zu einem ungewöhnlich hohen Salzgehalt im Schweiß → „salziger Schweiß“ als typisches Krankheitsmerkmal

 Info

Alte Hebammenregel

Früher nutzten Hebammen eine einfache Beobachtung als Hinweis auf die Erkrankung: „Wehe dem Kind, dessen Stirn beim Kuss salzig schmeckt. Es ist verhext und wird bald sterben“
Der „salzige Schweiß“ galt als unheilvolles Zeichen für eine damals meist tödlich verlaufende Krankheit – die Mukoviszidose (zystische Fibrose). Heute bildet genau dieses Phänomen die Grundlage des diagnostischen Schweißtests.

Die Zystische Fibrose ist eine systemische Erkrankung mit multiorganischer Beteiligung. Die klinischen Symptome sind abhängig vom Alter, Genotyp, Schweregrad der CFTR-Funktionsstörung und Therapiebeginn. Die Atemwege und das gastrointestinale System sind am häufigsten betroffen. Auch andere Organsysteme wie das hepatobiliäre System, der endokrine Pankreas, das Reproduktionssystem und der Elektrolythaushalt können erheblich beeinträchtigt sein.

Allgemeine Symptome

• Gedeihstörung im Säuglings- und Kleinkindalter:
  → häufig erstes Symptom, bedingt durch Maldigestion und erhöhter Energiebedarf
• Chronische Unterernährung und Mangelerscheinungen trotz ausreichender Kalorienzufuhr
• Progrediente Leistungsminderung, oft schon im Jugendalter
• Verzögerte Pubertätsentwicklung bei beiden Geschlechtern
• Wachstumsverzögerung

 Merke

Eine frühzeitige Diagnose und adäquate Ernährungstherapie können Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen deutlich verbessern.

Atemwege (pulmonale Manifestation)

Die pulmonale Beteiligung ist klinisch führend und bestimmt maßgeblich die Morbidität und Mortalität.

• Chronisch produktiver Husten, besonders morgens
• Bronchiale Obstruktion durch zähen Schleim
• Atemnot, Belastungsdyspnoe
• Chronisch-rezidivierende bakterielle Infekte, mit typischem zeitlichem Verlauf der Erreger:
  • Frühe Besiedlung: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae
  • Spätere Besiedlung: Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, atypische Mykobakterien
  • Pilzbesiedlung, insb. Aspergillus fumigatus
• Chronische Sinusitis, häufig mit nasalen Polypen (Polyposis nasi)
• Radiologisch und funktionell:
  • Bronchiektasen
  • Lungenemphysem
  • Restriktive oder obstruktive Ventilationsstörung

Komplikationen:

• ABPA (Allergische bronchopulmonale Aspergillose) – bei bis zu 10 % der Patient:innen
• Hämoptysen, ggf. lebensbedrohlich bei Gefäßarrosion
• Pneumothorax, v. a. bei fortgeschrittenem Emphysem
• Respiratorische Insuffizienz mit:
  • Thoraxdeformitäten
  • Kyphoskoliose
  • Trommelschlegelfinger und Uhrglasnägel als Zeichen der chronischen Hypoxie

Gastrointestinaltrakt, Pankreas und Leber

Die gastrointestinale Beteiligung manifestiert sich bereits neonatal oder im frühen Kindesalter:

• Mekoniumileus (ca. 15 %):
  → Erstmanifestation im Neugeborenenalter, pathognomonisch
• Exokrine Pankreasinsuffizienz (bei > 85 %):
  • Fettstühle, übelriechender Stuhl
  • Mangel an fettlöslichen Vitaminen (A, D, E, K)
  • Gedeihstörung, Bauchschmerzen
• Distales intestinales Obstruktionssyndrom (DIOS):
  • Postneonatale Entsprechung des Mekoniumileus
  • Obstruktion im terminalen Ileum/proximalen Kolon durch eingedickten Darminhalt
• Chronische Pankreatitis (v. a. bei teilweiser Restfunktion)
• CF-bezogener Diabetes mellitus (CFRD):
  • Kombination aus Insulinmangel (Zerstörung der Inselzellen) und Insulinresistenz
  • Häufig in der Adoleszenz oder im frühen Erwachsenenalter

Hepatobiliäre Komplikationen:

• Cholestatische Hepatopathie
• Leberverfettung, fokale biliäre Zirrhose
• Primär sklerosierende Cholangitis (selten)
• Portale Hypertension in Spätstadien

Weitere Organmanifestationen

Schweißdrüsen und Elektrolythaushalt:

• Salzhaltiger Schweiß, typisch und diagnostisch nutzbar (Schweißtest)
• Salzverlustsyndrom, v. a. bei Säuglingen, mit Gefahr der Hyponatriämie und Hypochlorämie
• Metabolische Alkalose bei Elektrolytverlust möglich

Reproduktionsorgane:

• Männer:
  • Nahezu immer infertil durch kongenitale bilaterale Aplasie der Samenleiter (CBAVD)
  • Hodenfunktion (Testosteronproduktion) meist erhalten
• Frauen:
  • Reduzierte Fertilität durch zähes Zervixsekret
  • Schwangerschaft grundsätzlich möglich, aber mit erhöhtem Risiko für pulmonale Komplikationen

Altersabhängige Symptomatik der Zystischen Fibrose

Die Zystische Fibrose kann bereits im Neugeborenenalter klinisch auffallen, aber auch erst im Jugend- oder Erwachsenenalter diagnostiziert werden – insbesondere bei milden Verläufen oder atypischer Präsentation. Ziel der Diagnostik ist es, die Erkrankung frühzeitig zu erkennen und damit die Indikation für eine lebenslange, zielgerichtete Therapie zu stellen.

Diagnosekriterien 

Die Diagnose stützt sich immer auf zwei Säulen:

1. Ein klinischer, laborchemischer oder genetischer Hinweis
2. Ein objektiver Nachweis einer CFTR-Funktionsstörung

 Merke

Die Diagnose kann gestellt werden, wenn beide der folgenden Voraussetzungen erfüllt sind:

1. Klinischer oder laborchemischer Hinweis	2. Nachweis einer CFTR-Funktionsstörung
→ Z. B. auffälliges Neugeborenenscreening → Auffällige Symptome (s. u.) → Geschwister mit Zystischer Fibrose	→ Positiver Schweißtest oder → Nachweis von 2 pathogenen CFTR-Mutationen oder → funktionelle Tests (z. B. nasale Potentialdifferenzmessung)

1. Klinische und laborchemische Hinweise (Säule A):

Diese Hinweise rechtfertigen eine gezielte weiterführende Diagnostik, insbesondere dann, wenn sie in Kombination auftreten:

• Positives Neugeborenenscreening
• Geschwister mit bestätigter Diagnose einer Zystischen Fibrose
• Typische Symptome wie:
  • Mekoniumileus (bei ca. 15 % der Neugeborenen mit Zystischer Fibrose)
  • Chronisch produktiver Husten
  • Gedeihstörung, chronische Diarrhö, Steatorrhoe
  • Polyposis nasi, rezidivierende Sinusitiden
  • Pankreasinsuffizienz
  • Bronchiektasen
  • Salzhaltiger Schweiß

 Achtung

Ein einzelner Symptomkomplex genügt nicht zur Diagnosestellung, aber sollte immer zur Abklärung führen. Die Diagnose darf nur gestellt werden, wenn zusätzlich eine objektiv messbare CFTR-Dysfunktion nachgewiesen wird.

2. Nachweis der CFTR-Funktionsstörung (Säule B):

Es gibt drei etablierte Verfahren zum Funktionsnachweis, die je nach Konstellation auch kombiniert werden müssen:

• Schweißtest (Pilokarpin-Iontophorese): 
  • Goldstandard der Diagnostik der Zystischen Fibrose, insbesondere bei unklarer genetischer Konstellation
  • Der Test muss zweimal an getrennten Tagen erfolgen
  • Durchführung nur in zertifizierten Zentren mit Qualitätskontrolle
  • Erfordert Stimulation der Schweißdrüsen mit Pilokarpin

 Tipp

Der Schweißtest kann auch bei anderen Erkrankungen falsch-positiv sein (z. B. Hypothyreose, atopische Dermatitis, Adipositas, Glykogenose). Die Diagnosestellung erfordert immer den Kontext.

• Molekulargenetischer Nachweis:
  • Ziel ist der Nachweis von zwei pathogenen Mutationen im CFTR-Gen.
  • Nachweis erfolgt über PCR-basierte Verfahren oder Next-Generation Sequencing
  • Im Screening werden nur die häufigsten Mutationen untersucht (z. B. ΔF508), es sind aber > 2000 Varianten bekannt
  • Bei nur einer Mutation → funktionelle Tests notwendig
  • Pathogenität der Mutation muss nachgewiesen oder klassifiziert sein (z. B. durch Datenbank: www.cftr2.org)

 Info

Nicht jede Mutation im CFTR-Gen ist krankheitsrelevant. „Variants of unknown significance“ (VUS) dürfen nicht zur Diagnosestellung allein herangezogen werden.

Funktionelle Tests bei unklarer Diagnostik:

Funktionelle Verfahren messen die CFTR-abhängige Ionentransportfunktion in vivo oder ex vivo.

1. Nasale Potentialdifferenzmessung (nPD)
   • In-vivo-Test zur Messung der transepithelialen Spannungsdifferenz in der Nasenschleimhaut
   • CF-typisches Muster: negative Basalspannung, keine Reaktion auf Isoproterenol
   • Sensitiv für Gating- oder Leitfähigkeitsmutationen
2. Intestinale Kurzschlussstrommessung (ICM)
   • Ex-vivo-Messung an Rektumbiopsien
   • Messung des cAMP-aktivierten Cl⁻-Transports
   • Sehr sensitiv bei grenzwertigen oder seltenen Mutationen
   • Durchführung nur in wenigen spezialisierten Zentren

Neugeborenenscreening in Deutschland

Seit 2016 ist die Zystische Fibrose Bestandteil des bundesweiten Neugeborenenscreenings. Das Screening besteht aus einem dreistufigen Verfahren:

1. Bestimmung des IRT (immunreaktives Trypsinogen) im Trockenblut
   → Erhöht bei Zystischer Fibrose, aber auch bei anderen Stressfaktoren
2. Bei erhöhtem IRT: DNA-Test auf häufige CFTR-Mutationen
3. Bei Nachweis einer Mutation oder sehr hohem IRT: Schweißtest zur Bestätigung

 Achtung

Auch bei unauffälligem Screening kann eine milde oder atypische Zystische Fibrose vorliegen – z. B. bei Genotypen mit Restfunktion oder CFTR-assoziierten Erkrankungen wie die kongenitale bilaterale Aplasie der Samenleiter (CBAVD).

Erweiterte Diagnostik zur Beurteilung der Organbeteiligung

Nach Sicherung der Diagnose erfolgen weiterführende Untersuchungen zur Erfassung der Krankheitslast und zur Verlaufskontrolle:

Lunge / Atemwege:

• Lungenfunktion: FEV₁, FVC, Bodyplethysmografie
• Bildgebung: HRCT bei Symptomen, MRT als Verlaufsbildgebung
• Sputum/Rachenabstrich: Keimnachweis (v. a. Pseudomonas, Staphylococcus, Burkholderia)

Pankreas / Darm / Leber:

• Pankreas-Elastase im Stuhl < 200 µg/g → Insuffizienz
• Fettlösliche Vitamine A, D, E, K
• Leberwerte: ALT, AST, GGT, Bilirubin
• Sonografie Abdomen: Leberstruktur, Gallenwege, Splenomegalie

Metabolismus / Endokrinologie:

• Oraler Glukosetoleranztest (oGTT) → jährlich ab 10. Lebensjahr empfohlen
• Zink, Selen, Kalzium, ggf. Magnesium

 Merke

Fazit für die Praxis

Schritt	Maßnahme
1	Besteht ein klinischer Hinweis auf eine Zystische Fibrose?
2	Wurde ein Schweißtest durchgeführt? (≥ 60 mmol/l → Zystische Fibrose sehr wahrscheinlich)
3	Liegen zwei pathogene Mutationen im CFTR-Gen vor?
4	Bei Unsicherheiten: Nasale Potentialdifferenzmessung oder ICM
5	Nach Diagnosestellung: Organgerechte Basisdiagnostik und Therapieeinleitung

Grundlagen der Therapie

• Ziel der Behandlung ist die Verbesserung der Lebensqualität, die Verlangsamung der Krankheitsprogression und die Vermeidung von Komplikationen
• Die Therapie umfasst supportive Maßnahmen, kausale medikamentöse Behandlungen sowie symptomorientierte Strategien
• Ein multidisziplinäres Behandlungsteam ist essenziell (z. B. Pneumologie, Ernährung, Physiotherapie, Psychosoziales)

 Merke

Die Therapie von Patient:innen mit Zystischer Fibrose in hochspezialisierten Zentren hat nachweislich einen positiven Effekt.

Kausale Therapie mit CFTR-Modulatoren

Wirkprinzipien:

• Beeinflussen direkt die Funktion des mutierten CFTR-Proteins
• Erfordern genotypische Diagnostik, da nicht bei allen Mutationen wirksam
• Lebenslange Einnahme notwendig, da Wirkung reversibel bei Absetzen

CFTR-Potenziatoren:

• Ivacaftor
  • Verstärken Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals („Gating“)
  • Besonders bei G551D-Mutation wirksam

CFTR-Korrektoren:

• Unterstützen Faltung, Reifung und Einbau in die Membran
• Kombinationstherapien:
  • Lumacaftor + Ivacaftor
  • Tezacaftor + Ivacaftor
  • Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor (Triple-Therapie bei F508del)

 Info

CFTR-Modulatoren

Wirkstoffkombination	Wirkprinzip	Mutationstyp	Altersfreigabe (Stand 2024)
Ivacaftor	Potenziator	Gating-Mutationen (z. B. G551D)	≥ 4 Monate
Lumacaftor + Ivacaftor	Korrektor + Potenziator	Homozygote F508del	≥ 2 Jahre
Tezacaftor + Ivacaftor	Korrektor + Potenziator	Homozygote F508del oder bestimmte Heterozygotie	≥ 6 Jahre
Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor	Triple-Therapie	≥ 1 F508del-Mutation	≥ 2 Jahre

CFTR-Modulatoren sind keine Gentherapie und beheben den Defekt somit nicht dauerhaft. Eine lebenslange Einnahme ist erforderlich.

 Merke

Triple-Therapien gelten als neuer Standard bei F508del-Homozygotie oder -Heterozygotie mit Minimalfunktionsmutation.

Supportive Basistherapie

Bei pulmonaler Manifestation:

• Ziel: Verbesserung der mukoziliären Clearance und Vorbeugung bakterieller Exazerbationen
• Inhalationstherapie
  • Kurzwirksame β2-Sympathomimetika (z. B. Salbutamol) zur Bronchodilatation
  • Dornase alfa zur enzymatischen Spaltung von DNA im Schleim
  • Hypertone Kochsalzlösung (z. B. 3–7 % NaCl) zur Hydrierung des Schleims
• Physiotherapie
  • Regelmäßige Atemtherapie (z. B. autogene Drainage, PEP-Techniken)
  • Sport- und Bewegungstherapie zur Förderung der Lungenfunktion
• Antibiotikatherapie
  • Bei infektbedingter Exazerbation gezielte Gabe je nach Erregernachweis
  • Bei chronischer Besiedlung inhalative Erhaltungstherapie mit Tobramycin oder Colistin
  • Bei Therapieversagen systemische Therapie z. B. mit Cephalosporinen (Gruppe 3b) und Aminoglykosiden
• Pseudomonas-eradikation
  • Beim Erstnachweis höchste Priorität
  • Kombination aus inhalativer, oraler und ggf. intravenöser Therapie

Bei progredienter respiratorischer Insuffizienz:

• Langzeit-Sauerstofftherapie
• Bei terminaler Lungenerkrankung: Indikation zur Lungentransplantation

Therapie der Pankreas- und GIT-Beteiligung

Bei exokriner Pankreasinsuffizienz:

• Ernährung
  • Hochkalorisch, fettmodifiziert, mit ausreichender Zufuhr ungesättigter Fettsäuren
• Pankreasenzymersatz
  • Magensaftresistente Präparate zu jeder Mahlzeit
  • Dosisanpassung individuell nach Stuhlbefund und Gewicht
• Substitution von Mikronährstoffen
  • Fettlösliche Vitamine (A, D, E, K)
  • Weitere Spurenelemente (z. B. Eisen, Zink, Selen, Calcium)

 Merke

Ein stabiler Ernährungszustand korreliert mit besserem Verlauf und höherer Lebenserwartung.

Bei endokriner Pankreasinsuffizienz (CFRD):

• Diagnose: Oraler Glukosetoleranztest empfohlen
• Therapie: Insulintherapie, keine orale Antidiabetika
• Ziel: Optimierung des Stoffwechsels ohne Risiko für Untergewicht

Therapie bei Leberbeteiligung

• Regelmäßige Laborkontrollen (Transaminasen, GGT, Bilirubin)
• Frühzeitige Einleitung von Ursodesoxycholsäure
• Bei portaler Hypertension engmaschige Kontrolle, ggf. hepatologisches Co-Management

Weitere unterstützende Maßnahmen

Impfungen:

• Influenza, Pneumokokken, RSV, COVID-19

Psychosoziale Unterstützung:

• Betreuung durch Sozialdienste, CF-Ambulanzen, Selbsthilfegruppen

Regelmäßige Verlaufskontrollen:

• Lungenfunktion (z. B. FEV1)
• Gewicht, Ernährungsstatus
• Infektmonitoring (z. B. Sputumkulturen)
• Screening auf Diabetes und Lebererkrankung

 Merke

• Eine frühzeitige Diagnose (z. B. durch Screening), engmaschige spezialisierte Betreuung, konsequente antibiotische Therapie und Einsatz von CFTR-Modulatoren verbessern die Prognose deutlich.
• Die meisten Todesursachen bei ZF sind pulmonaler Natur – häufiges Endstadium ist die chronische respiratorische Insuffizienz.

Dank der Einführung von Neugeborenenscreening, einer zunehmend individualisierten Therapie (z. B. mit CFTR-Modulatoren) sowie der interdisziplinären Versorgung in spezialisierten Zentren hat sich die Lebenserwartung von Patient:innen mit zystischer Fibrose in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert. In Deutschland liegt das medianes Überleben mittlerweile bei etwa 53 Jahren, Tendenz steigend.

Die Prognose hängt maßgeblich vom Zeitpunkt der Diagnose, dem Genotyp, dem Ansprechen auf die Therapie (v. a. CFTR-Modulatoren), der Lungenfunktion sowie der frühzeitigen Erkennung und Behandlung von Komplikationen ab.

Wichtigste limitierende Faktoren

• Chronisch progrediente Lungenerkrankung mit zunehmender Bronchiektasenbildung, Schleimstau, rezidivierenden Infekten und letztlich respiratorischer Insuffizienz
• Kolonisation mit multiresistenten Keimen (z. B. Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia), die mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind
• Therapierefraktäre Exazerbationen, die zu hospitalisierungsbedürftigen Zuständen oder Intensivpflichtigkeit führen können
• Lungenversagen, das in späten Stadien eine Lungentransplantation erforderlich machen kann